I en nyhet som inte kommer att överraska någon som följt Alzheimerforskning i mer än fem minuter, är förhållandet mellan hjärnskräp och demens mer komplicerat än en enkel "plack = dåligt"-ekvation. Ett team från VIB, KU Leuven, UK-DRI och Muna Therapeutics, med finansiering som inkluderade ERC-stöd, har identifierat en stor biologisk förändring som kan hjälpa till att avgöra om Alzheimers förändringar i hjärnan så småningom leder till demens.

Med hjälp av donerad hjärnvävnad från äldre vuxna med och utan kognitiv nedgång, tillsammans med prover från kognitivt friska hundraåringar, upptäckte teamet distinkta cellulära program och immuncellstillstånd kopplade till både sjukdomsprogression och resistens. Resultaten, publicerade i Nature Medicine, pekar på förändringar i mikroglia – hjärnans egna immunceller – som en potentiellt viktig fokus för framtida Alzheimerbehandlingar. "Detta har varit en spännande resa med många partners", säger Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience, KU Leuven), ERC-stipendiat och en av medförfattarna. "Studien, helt baserad på humant donatormaterial, ger insikt i en typ av resistensmekanism i progressionen av AD till demens."

Alzheimers sjukdom drabbar mer än 55 miljoner människor världen över. Den är vanligtvis förknippad med ansamling av amyloid-β-plack och tau-trassel i hjärnan. Dessa biologiska tecken stämmer dock inte alltid överens med en persons mentala tillstånd. Vissa människor ackumulerar betydande mängder plack och trassel men förblir kognitivt friska. Detta har fått forskare att fokusera mer på hur hjärnceller reagerar på dessa onormala proteiner, snarare än att bara mäta hur mycket patologi som finns. Mikroglia verkar vara särskilt viktiga. Dessa immunceller hjälper till att övervaka och skydda hjärnan, men deras beteende kan förändras dramatiskt när Alzheimers fortskrider. Genom att förstå dessa förändringar kan forskare kanske förklara varför vissa människor förblir resistenta och identifiera nya sätt att förhindra kognitiv nedgång.

De nya resultaten tyder på att människor kan motstå Alzheimersrelaterad skada genom mer än en biologisk väg. Genom att jämföra hjärnvävnad från personer med demens, personer utan demens och kognitivt friska hundraåringar (personer över 100 år) identifierade forskarna olika mikrogliaresponser associerade med skydd mot sjukdomens effekter. "Att bättre förstå hur hjärnan motstår sjukdomen kommer att ge nya vägar mot terapier för att förhindra neurodegeneration och demens", tillägger Prof. Mark Fiers (VIB-KU Leuven), medförfattare.

För att undersöka hur resistens utvecklas kombinerade teamet två avancerade metoder som undersöker vävnad på nivån av enskilda celler (rumslig transkriptomik och encellssekvensering). Dessa teknologier gjorde det möjligt för forskarna att identifiera sex distinkta vävnadsdomäner som tycktes representera olika stadier av Alzheimers progression. En särskilt viktig övergång separerade regioner dominerade av amyloid-β-plack från de associerade med tau-patologi och neurodegeneration. Den förändringen åtföljdes av en stor förändring i mikroglías beteende.

Under de tidigare stadierna av sjukdomsprocessen gick mikroglia in i ett inflammatoriskt tillstånd kopplat till amyloidplack. I ett senare skede övergick de till ett annat antigenpresenterande tillstånd som uppträdde samtidigt som tau-patologi. Antigenpresentation är en process där immunceller visar molekylärt material för att koordinera ett immunsvar. I detta fall kan förändringen markera en biologisk vändpunkt som hjälper till att avgöra om Alzheimers patologi fortsätter mot hjärncellsskada och demens.

Forskarna fann också att resistens inte såg likadan ut hos varje person. Åttioåringar som hade utvecklat amyloidplack men förblev fria från demens uppvisade det tidiga mikrogliaresponset. Deras mikroglia gick dock inte över i det senare immuntillståndet associerat med sjukdom.