斯坦福大学的科学家们找到了大脑随年龄衰退的一个重大线索。他们的研究指向细胞蛋白质生产系统的故障，这一过程似乎引发了与认知衰退和阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关的广泛功能障碍。
这项发表在《科学》杂志上的研究聚焦于衰老如何破坏“蛋白质稳态”，即蛋白质的平衡。这个系统帮助细胞正确构建、维护和处理蛋白质。当蛋白质稳态失效时，受损的蛋白质会积累成有害的团块，干扰正常的大脑功能。研究人员表示，这些发现为衰老的大脑为何越来越容易患病和智力衰退提供了迄今为止最清晰的解释之一。
“我们知道许多过程会随年龄增长而功能失调，但我们真的不了解衰老的根本分子原理，”研究作者、斯坦福大学人文与科学学院唐纳德·肯尼迪讲席教授朱迪斯·弗莱德曼说。“我们的新研究开始为衰老过程中普遍观察到的现象——蛋白质制造过程中的聚集增加和功能障碍——提供机制性解释。”
为了探究衰老大脑中发生了什么，研究人员转向了绿松石鳉鱼（Nothobranchius furzeri）。这种原产于非洲稀树草原临时淡水池塘的亮色鱼类寿命极短，并迅速出现许多与年龄相关的问题，使其成为衰老研究的理想模型。由于老鼠和其他哺乳动物衰老缓慢，研究衰老的生物学原因可能需要数年时间。鳉鱼让科学家能够在更快的时间线上观察相同的过程。
研究团队比较了年轻、成年和老年鱼，检查了脑细胞内蛋白质生产的许多方面。他们测量了氨基酸水平、转运RNA、信使RNA（mRNA）、蛋白质以及其他参与细胞蛋白质制造的成分。
**蛋白质生产如何开始崩溃**
蛋白质稳态依赖于制造蛋白质和清除受损蛋白质之间的谨慎平衡。它还有助于防止蛋白质错误折叠并粘在一起形成有毒聚集体。这些蛋白质团块与包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病密切相关。弗莱德曼的实验室多年来一直在研究酵母和线虫等简单生物如何维持蛋白质稳态。新发现表明，类似的衰老机制也发生在鳉鱼和人类等更复杂的脊椎动物中。
“随着年龄增长，问题神秘地出现在多个层面——机制层面、细胞层面和器官层面——但一个共同点是所有这些过程都由蛋白质介导，”弗莱德曼说。“这项研究证实，在衰老过程中，制造蛋白质的核心机器开始出现质量问题。”
研究人员将问题追溯到蛋白质合成的一个特定阶段，称为翻译延伸。在这个过程中，核糖体沿着mRNA链移动，通过一次添加一个氨基酸来组装蛋白质。在老年鱼的大脑中，核糖体经常停滞或相互碰撞。这些分子“交通堵塞”减少了健康蛋白质的产生，并增加了蛋白质聚集。
“我们的结果表明，核糖体沿mRNA移动速度的变化会对蛋白质稳态产生深远影响——并强调了在衰老背景下不同mRNA的‘受调控’翻译延伸速度的本质重要性，”论文共同第一作者李在浩说，他在弗莱德曼实验室做博士后时参与了这项工作，现在是石溪大学的助理教授。
这一发现可能还有助于解释衰老的另一个令人费解的标志，称为“蛋白质-转录本解耦”。在衰老生物中，mRNA水平的变化常常不再匹配蛋白质水平的变化，尽管mRNA携带了制造蛋白质所需的指令。