Ученые из Стэнфордского университета раскрыли важную подсказку о том, почему мозг ухудшается с возрастом. Их исследование указывает на сбои в системе производства белков в клетках — процесс, который, по-видимому, запускает массовую дисфункцию, связанную с когнитивным снижением и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера.

Исследование, опубликованное в журнале Science, сосредоточено на том, как старение нарушает "протеостаз", или белковый гомеостаз. Эта система помогает клеткам правильно строить, поддерживать и утилизировать белки. Когда протеостаз выходит из строя, поврежденные белки могут накапливаться во вредные комки, которые мешают нормальной работе мозга. Исследователи говорят, что результаты дают одно из самых ясных объяснений того, почему стареющий мозг становится все более уязвимым для болезней и умственного упадка.

"Мы знаем, что многие процессы становятся более дисфункциональными с возрастом, но мы действительно не понимаем фундаментальных молекулярных принципов того, почему мы стареем", — сказала автор исследования Джудит Фрайдман, обладательница кафедры Дональда Кеннеди в Школе гуманитарных и естественных наук Стэнфорда. "Наше новое исследование начинает давать механистическое объяснение явлению, широко наблюдаемому во время старения, а именно повышенной агрегации и дисфункции в процессах, производящих белки".

Чтобы выяснить, что происходит в стареющем мозге, исследователи обратились к бирюзовому киллифишу Nothobranchius furzeri. Родом из временных пресноводных бассейнов африканской саванны, эти ярко окрашенные рыбы имеют чрезвычайно короткую продолжительность жизни и быстро развивают многие возрастные проблемы, что делает их идеальными для исследований старения. Поскольку мыши и другие млекопитающие стареют гораздо медленнее, изучение биологических причин старения может занять годы. Киллифиш позволяют ученым наблюдать те же процессы в гораздо более быстром темпе.

Команда сравнила молодых, взрослых и старых рыб, изучая многие аспекты производства белков в клетках мозга. Они измерили уровни аминокислот, транспортной РНК, матричной РНК (мРНК), белков и других компонентов, участвующих в клеточном производстве белков.

**Как начинается разрушение производства белков**

Протеостаз зависит от тщательного баланса между созданием белков и удалением поврежденных. Он также помогает предотвратить неправильное сворачивание белков и их слипание в токсичные агрегаты. Эти белковые комки тесно связаны с нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера. Лаборатория Фрайдман годами изучала, как клетки поддерживают протеостаз у более простых организмов, таких как дрожжи и круглые черви. Новые результаты показывают, что аналогичные механизмы старения также происходят у более сложных позвоночных, таких как киллифиш и люди.

"С возрастом проблемы таинственным образом возникают на многих уровнях — на механистическом, клеточном и органном уровне, — но одна общая черта заключается в том, что все эти процессы опосредованы белками", — сказала Фрайдман. "Это исследование подтверждает, что во время старения центральная машина, производящая белки, начинает испытывать проблемы с качеством".

Исследователи проследили проблему до конкретной фазы синтеза белка, известной как элонгация трансляции. Во время этого процесса рибосомы движутся вдоль нитей мРНК и собирают белки, добавляя аминокислоты по одной. В мозге старых рыб рибосомы часто останавливались или сталкивались друг с другом. Эти молекулярные "пробки" снижали производство здоровых белков и увеличивали агрегацию белков.

"Наши результаты показывают, что изменения в скорости движения рибосом вдоль мРНК могут оказывать глубокое влияние на белковый гомеостаз — и подчеркивают важность 'регулируемой' скорости элонгации трансляции разных мРНК в контексте старения", — сказал Джэ Хо Ли, соавтор статьи, работавший над этим в качестве постдокторанта в лаборатории Фрайдман. Сейчас он доцент в Университете Стоуни-Брук.

Открытие также может помочь объяснить другую загадочную особенность старения, называемую "разобщением белок-транскрипт". В стареющих организмах изменения уровней мРНК часто перестают соответствовать изменениям уровней белков, хотя мРНК несет инструкции, необходимые для создания белков.