스탠포드 과학자들, 뇌의 단백질 공장에서 교통 체증 발견… 노화와 알츠하이머 탓으로 돌려

스탠포드 대학의 과학자들이 뇌가 노화됨에 따라 악화되는 주요 단서를 발견했다. 그들의 연구는 세포의 단백질 생산 시스템의 고장을 지적하며, 이 과정이 인지 저하 및 알츠하이머와 같은 신경퇴행성 질환과 관련된 광범위한 기능 장애를 촉발하는 것으로 보인다.

이 연구는 사이언스 저널에 게재되었으며, 노화가 '단백질 항상성(proteostasis)'을 어떻게 방해하는지에 초점을 맞췄다. 이 시스템은 세포가 단백질을 올바르게 만들고 유지하며 폐기하도록 돕는다. 단백질 항상성이 실패하면 손상된 단백질이 유해한 덩어리로 축적되어 정상적인 뇌 기능을 방해할 수 있다. 연구자들은 이 발견이 노화된 뇌가 질병과 정신 쇠퇴에 점점 더 취약해지는 이유에 대한 가장 명확한 설명 중 하나를 제공한다고 말한다.

"우리는 노화와 함께 많은 과정이 더 기능 장애를 일으킨다는 것을 알고 있지만, 우리가 왜 나이를 먹는지에 대한 근본적인 분자 원리를 실제로 이해하지 못합니다,"라고 연구 저자이자 스탠포드 인문과학대학의 도널드 케네디 석좌교수인 주디스 프라이드먼이 말했다. "우리의 새로운 연구는 노화 중 널리 관찰되는 현상, 즉 단백질을 만드는 과정에서의 응집 증가와 기능 장애에 대한 기계론적 설명을 제공하기 시작합니다."

노화된 뇌에서 무슨 일이 일어나는지 조사하기 위해 연구자들은 청록색 킬리피시(Nothobranchius furzeri)로 눈을 돌렸다. 아프리카 사바나의 임시 담수 웅덩이에 서식하는 이 밝은 색의 물고기는 수명이 극히 짧고 노화 관련 문제가 빠르게 발생하여 노화 연구에 이상적이다. 생쥐나 다른 포유류는 훨씬 느리게 노화되기 때문에 노화의 생물학적 원인을 연구하는 데 수년이 걸릴 수 있다. 킬리피시는 과학자들이 동일한 과정을 훨씬 더 빠른 시간 내에 관찰할 수 있게 해준다.

연구팀은 어린, 성체, 늙은 물고기를 비교하여 뇌 세포 내 단백질 생산의 여러 측면을 조사했다. 그들은 아미노산 수준, 전이 RNA, 메신저 RNA(mRNA), 단백질 및 세포 단백질 제조에 관여하는 다른 구성 요소를 측정했다.

**단백질 생산이 어떻게 무너지기 시작하는가**

단백질 항상성은 단백질을 생성하고 손상된 것을 제거하는 사이의 신중한 균형에 의존한다. 또한 단백질이 잘못 접히고 독성 응집체로 뭉치는 것을 방지하는 데 도움이 된다. 이러한 단백질 덩어리는 알츠하이머를 포함한 신경퇴행성 질환과 강하게 연관되어 있다. 프라이드먼의 연구실은 효모와 예쁜꼬마선충과 같은 단순한 유기체에서 세포가 단백질 항상성을 유지하는 방법을 연구하는 데 수년을 보냈다. 새로운 발견은 유사한 노화 메커니즘이 킬리피시와 인간과 같은 더 복잡한 척추동물에서도 발생함을 보여준다.

"노화와 함께 문제가 기계적, 세포적, 기관 수준에서 신비롭게 나타나지만, 한 가지 공통점은 이러한 모든 과정이 단백질에 의해 매개된다는 것입니다,"라고 프라이드먼이 말했다. "이 연구는 노화 중에 단백질을 만드는 중앙 기계가 품질 문제를 갖기 시작한다는 것을 확인합니다."

연구자들은 이 문제를 번역 신장(translation elongation)으로 알려진 단백질 합성의 특정 단계로 추적했다. 이 과정 동안 리보솜은 mRNA 가닥을 따라 이동하며 한 번에 하나씩 아미노산을 추가하여 단백질을 조립한다. 늙은 물고기 뇌에서 리보솜은 자주 정체되거나 서로 충돌했다. 이러한 분자적 '교통 체증'은 건강한 단백질 생산을 감소시키고 단백질 응집을 증가시켰다.

"우리의 결과는 mRNA를 따른 리보솜 이동 속도의 변화가 단백질 항상성에 심오한 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다. 또한 노화 맥락에서 다양한 mRNA의 '조절된' 번역 신장 속도의 본질적 중요성을 강조합니다,"라고 논문의 공동 주저자이자 프라이드먼 연구실에서 박사후 연구원으로 이 연구를 수행한 이재호가 말했다. 그는 현재 스토니브룩 대학의 조교수이다.

이 발견은 또한 '단백질-전사체 분리(protein-transcript decoupling)'라고 불리는 노화의 또 다른 수수께끼 같은 특징을 설명하는 데 도움이 될 수 있다. 노화 유기체에서 mRNA 수준의 변화는 종종 단백질 수준의 변화와 일치하지 않게 되는데, 이는 mRNA가 단백질을 만드는 데 필요한 지침을 가지고 있음에도 불구하고 그렇다.