Forskare vid Stanford University har avslöjat en viktig ledtråd till varför hjärnan försämras med åldern. Deras forskning pekar på sammanbrott i cellens proteinproduktionssystem, en process som verkar utlösa utbredd dysfunktion kopplad till kognitiv nedgång och neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers.

Studien, publicerad i Science, fokuserade på hur åldrande stör "proteostas", eller proteinhomeostas. Detta system hjälper celler att korrekt bygga, underhålla och göra sig av med proteiner. När proteostas misslyckas kan skadade proteiner ansamlas i skadliga klumpar som stör normal hjärnfunktion. Forskarna säger att fynden ger en av de tydligaste förklaringarna hittills till varför åldrande hjärnor blir allt mer sårbara för sjukdom och mental nedgång.

"Vi vet att många processer blir mer dysfunktionella med åldrandet, men vi förstår verkligen inte de grundläggande molekylära principerna för varför vi åldras," säger studieförfattaren Judith Frydman, Donald Kennedy-stolen vid School of Humanities and Sciences på Stanford. "Vår nya studie börjar ge en mekanistisk förklaring till ett fenomen som ofta ses under åldrandet, nämligen ökad aggregering och dysfunktion i processerna som gör proteiner."

För att undersöka vad som händer i åldrande hjärnor vände sig forskarna till turkos killifisk, Nothobranchius furzeri. Inhemsk i tillfälliga sötvattenspooler på den afrikanska savannen har dessa färgglada fiskar extremt korta livslängder och utvecklar snabbt många åldersrelaterade problem, vilket gör dem idealiska för åldrandeforskning. Eftersom möss och andra däggdjur åldras mycket långsammare kan det ta år att studera de biologiska orsakerna till åldrande. Killifiskar låter forskare observera samma processer på en mycket snabbare tidslinje.

Teamet jämförde unga, vuxna och gamla fiskar och undersökte många aspekter av proteinproduktion i hjärnceller. De mätte aminosyranivåer, transfer-RNA, budbärar-RNA (mRNA), proteiner och andra komponenter involverade i cellulär proteintillverkning.

**Hur proteinproduktionen börjar brytas ner**

Proteostas är beroende av en noggrann balans mellan att skapa proteiner och ta bort skadade. Det hjälper också till att förhindra att proteiner viker sig felaktigt och fastnar i giftiga aggregat. Dessa proteinklumpar är starkt associerade med neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers. Frydmans labb har i åratal studerat hur celler upprätthåller proteostas i enklare organismer som jäst och rundmaskar. De nya fynden visar att liknande åldrandemekanismer också förekommer i mer komplexa ryggradsdjur som killifiskar och människor.

"Med åldrandet uppstår problem mystiskt på många nivåer – på mekanistisk, cellulär och organnivå – men en gemensam nämnare är att alla dessa processer förmedlas av proteiner," sa Frydman. "Denna studie bekräftar att under åldrandet börjar den centrala maskineriet som gör proteiner få kvalitetsproblem."

Forskarna spårade problemet till en specifik fas av proteinsyntes känd som translationsförlängning. Under denna process rör sig ribosomer längs mRNA-strängar och sätter ihop proteiner genom att lägga till aminosyror en i taget. I äldre fiskhjärnor stannade ribosomerna ofta eller kolliderade med varandra. Dessa molekylära "trafikstockningar" minskade produktionen av friska proteiner och ökade proteinaggregering.

"Våra resultat visar att förändringar i hastigheten på ribosomrörelse längs mRNA kan ha en djupgående inverkan på proteinhomeostas – och belyser den väsentliga naturen av 'reglerad' translationsförlängningshastighet för olika mRNA i samband med åldrande," sa Jae Ho Lee, medförfattare till uppsatsen som arbetade med detta som postdoktor i Frydmans labb. Han är nu biträdande professor vid Stony Brook University.

Upptäckten kan också hjälpa till att förklara en annan gåtfull egenskap hos åldrande som kallas "protein-transkript-avkoppling". I åldrande organismer slutar förändringar i mRNA-nivåer ofta att matcha förändringar i proteinnivåer, trots att mRNA bär instruktionerna som behövs för att tillverka proteiner. Detta fenomen har förbryllat forskare i årtionden. Studien tyder på att ribosomstockningar kan vara en viktig orsak: när ribosomer fastnar, produceras färre proteiner från mRNA, vilket leder till en obalans mellan mRNA- och proteinnivåer.

För att testa denna idé använde teamet genetisk manipulation för att öka ribosomstockningar i unga killifiskar. Som förutspått utvecklade dessa fiskar tecken på för tidigt åldrande, inklusive ökad proteinaggregering och kognitiva brister. Omvänt minskade manipuleringar som minskade stockningar åldersrelaterade problem hos gamla fiskar, vilket tyder på att riktade insatser mot translationsförlängning kan bromsa hjärnans åldrande.

Fynden öppnar nya vägar för att utveckla behandlingar för Alzheimers och andra neurodegenerativa sjukdomar. Genom att identifiera specifika flaskhalsar i proteinproduktionen hoppas forskarna kunna designa läkemedel som förbättrar ribosomflödet och återställer proteostas i åldrande hjärnor. Även om det fortfarande är tidigt, representerar studien ett betydande steg framåt i att förstå de molekylära mekanismerna bakom åldrande och åldersrelaterad kognitiv nedgång.

"Detta är en helt ny syn på varför hjärnan åldras," sa Frydman. "Om vi kan hitta sätt att hålla proteinfabriken igång smidigt, kan vi kanske fördröja eller till och med förhindra många av de neurologiska problem som kommer med åldern."