Gli scienziati della Stanford University hanno scoperto un indizio importante sul perché il cervello si deteriora con l'età. La loro ricerca punta a guasti nel sistema di produzione delle proteine delle cellule, un processo che sembra innescare una diffusa disfunzione legata al declino cognitivo e a malattie neurodegenerative come l'Alzheimer.
Lo studio, pubblicato su Science, si è concentrato su come l'invecchiamento interrompa la "proteostasi", ovvero l'omeostasi proteica. Questo sistema aiuta le cellule a costruire, mantenere e smaltire correttamente le proteine. Quando la proteostasi fallisce, le proteine danneggiate possono accumularsi in grumi nocivi che interferiscono con la normale funzione cerebrale. I ricercatori affermano che i risultati forniscono una delle spiegazioni più chiare finora sul perché i cervelli che invecchiano diventano sempre più vulnerabili a malattie e declino mentale.
"Sappiamo che molti processi diventano più disfunzionali con l'invecchiamento, ma in realtà non comprendiamo i principi molecolari fondamentali del perché invecchiamo", ha detto l'autrice dello studio Judith Frydman, titolare della cattedra Donald Kennedy presso la School of Humanities and Sciences di Stanford. "Il nostro nuovo studio inizia a fornire una spiegazione meccanicistica per un fenomeno ampiamente osservato durante l'invecchiamento, ovvero l'aumento dell'aggregazione e della disfunzione nei processi che producono proteine".
Per indagare cosa accade nei cervelli che invecchiano, i ricercatori si sono rivolti al killifish turchese, Nothobranchius furzeri. Originario delle pozze d'acqua dolce temporanee della savana africana, questi pesci dai colori vivaci hanno una durata di vita estremamente breve e sviluppano rapidamente molti problemi legati all'età, rendendoli ideali per la ricerca sull'invecchiamento. Poiché topi e altri mammiferi invecchiano molto più lentamente, studiare le cause biologiche dell'invecchiamento può richiedere anni. I killifish permettono agli scienziati di osservare gli stessi processi in tempi molto più rapidi.
Il team ha confrontato pesci giovani, adulti e anziani, esaminando molti aspetti della produzione proteica all'interno delle cellule cerebrali. Hanno misurato i livelli di amminoacidi, RNA transfer, RNA messaggero (mRNA), proteine e altri componenti coinvolti nella produzione proteica cellulare.
**Come la produzione di proteine inizia a rompersi**
La proteostasi si basa su un attento equilibrio tra la creazione di proteine e la rimozione di quelle danneggiate. Aiuta anche a prevenire che le proteine si ripieghino in modo errato e si attacchino in aggregati tossici. Questi grumi proteici sono fortemente associati a malattie neurodegenerative, inclusa l'Alzheimer. Il laboratorio di Frydman ha trascorso anni a studiare come le cellule mantengono la proteostasi in organismi più semplici come lieviti e nematodi. I nuovi risultati mostrano che meccanismi di invecchiamento simili si verificano anche in vertebrati più complessi come i killifish e gli esseri umani.
"Con l'invecchiamento, i problemi emergono misteriosamente a molti livelli - a livello meccanicistico, cellulare e d'organo - ma una comunanza è che tutti questi processi sono mediati dalle proteine", ha detto Frydman. "Questo studio conferma che durante l'invecchiamento, il macchinario centrale che produce proteine inizia ad avere problemi di qualità".
I ricercatori hanno rintracciato il problema in una fase specifica della sintesi proteica nota come allungamento della traduzione. Durante questo processo, i ribosomi si muovono lungo i filamenti di mRNA e assemblano le proteine aggiungendo amminoacidi uno alla volta. Nei cervelli dei pesci più anziani, i ribosomi spesso si inceppavano o collidevano tra loro. Questi "ingorghi" molecolari riducevano la produzione di proteine sane e aumentavano l'aggregazione proteica.
"I nostri risultati mostrano che i cambiamenti nella velocità del movimento dei ribosomi lungo l'mRNA possono avere un profondo impatto sull'omeostasi proteica - e sottolineano la natura essenziale della velocità di allungamento 'regolata' della traduzione di diversi mRNA nel contesto dell'invecchiamento", ha detto Jae Ho Lee, co-autore principale dell'articolo che ha lavorato a questo come postdoc nel laboratorio Frydman. Ora è professore assistente alla Stony Brook University.
La scoperta potrebbe anche aiutare a spiegare un altro enigmatico segno distintivo dell'invecchiamento chiamato "disaccoppiamento proteina-trascritto". Negli organismi che invecchiano, i cambiamenti nei livelli di mRNA spesso smettono di corrispondere ai cambiamenti nei livelli proteici, anche se l'mRNA trasporta le istruzioni necessarie per costruire le proteine.