اكتشف علماء في جامعة ستانفورد دليلاً رئيسياً على سبب تدهور الدماغ مع تقدم العمر. يشير بحثهم إلى أعطال في نظام إنتاج البروتين في الخلية، وهي عملية يبدو أنها تؤدي إلى خلل واسع النطاق مرتبط بالتدهور المعرفي والأمراض العصبية التنكسية مثل الزهايمر.

الدراسة، المنشورة في مجلة Science، ركزت على كيفية تعطيل الشيخوخة لـ"بروتيوستاسيس"، أو توازن البروتين. يساعد هذا النظام الخلايا على بناء البروتينات وصيانتها والتخلص منها بشكل صحيح. عندما يفشل البروتيوستاسيس، يمكن أن تتراكم البروتينات التالفة في كتل ضارة تتداخل مع وظائف الدماغ الطبيعية. يقول الباحثون إن النتائج تقدم أحد أوضح التفسيرات حتى الآن لسبب زيادة ضعف أدمغة المسنين تجاه الأمراض والتدهور العقلي.

"نعلم أن العديد من العمليات تصبح أكثر اختلالاً مع تقدم العمر، لكننا لا نفهم حقاً المبادئ الجزيئية الأساسية لسبب تقدمنا في العمر،" قالت مؤلفة الدراسة جوديث فريدمان، حاملة كرسي دونالد كينيدي في كلية العلوم الإنسانية والعلوم بجامعة ستانفورد. "دراستنا الجديدة تبدأ في تقديم تفسير ميكانيكي لظاهرة تُرى على نطاق واسع أثناء الشيخوخة، وهي زيادة التكتل والخلل في العمليات التي تصنع البروتينات."

للتحقيق في ما يحدث في أدمغة الشيخوخة، لجأ الباحثون إلى سمكة الكيليفيروزية، Nothobranchius furzeri. موطنها الأصلي هو برك المياه العذبة المؤقتة في السافانا الأفريقية، هذه الأسماك ذات الألوان الزاهية لها أعمار قصيرة جداً وتطور العديد من المشكلات المرتبطة بالعمر بسرعة، مما يجعلها مثالية لأبحاث الشيخوخة. لأن الفئران والثدييات الأخرى تشيخ ببطء أكبر، فإن دراسة الأسباب البيولوجية للشيخوخة قد تستغرق سنوات. تسمح أسماك الكيليفيروزية للعلماء بمراقبة نفس العمليات على إطار زمني أسرع بكثير.

قارن الفريق بين الأسماك الصغيرة والبالغة والمسنة، وفحصوا العديد من جوانب إنتاج البروتين داخل خلايا الدماغ. قاموا بقياس مستويات الأحماض الأمينية، والحمض النووي الريبوزي الناقل، والحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، والبروتينات، والمكونات الأخرى المشاركة في تصنيع البروتين الخلوي.

**كيف يبدأ إنتاج البروتين في الانهيار**

يعتمد البروتيوستاسيس على توازن دقيق بين إنشاء البروتينات وإزالة التالفة منها. كما يساعد في منع البروتينات من الطي بشكل غير صحيح والالتصاق ببعضها البعض في كتل سامة. ترتبط هذه الكتل البروتينية بقوة بالأمراض العصبية التنكسية، بما في ذلك الزهايمر. أمضى مختبر فريدمان سنوات في دراسة كيفية الحفاظ على البروتيوستاسيس في كائنات أبسط مثل الخميرة والديدان الأسطوانية. تظهر النتائج الجديدة أن آليات الشيخوخة المماثلة تحدث أيضاً في الفقاريات الأكثر تعقيداً مثل أسماك الكيليفيروزية والبشر.

"مع تقدم العمر، تظهر مشاكل بشكل غامض على مستويات عديدة - على المستوى الميكانيكي والخلوي والعضوي - لكن القاسم المشترك هو أن كل تلك العمليات تتوسطها البروتينات،" قالت فريدمان. "تؤكد هذه الدراسة أنه أثناء الشيخوخة، تبدأ الآلية المركزية التي تصنع البروتينات في مواجهة مشاكل جودة."

تتبع الباحثون المشكلة إلى مرحلة محددة من تخليق البروتين تُعرف باسم استطالة الترجمة. خلال هذه العملية، تتحرك الريبوسومات على طول خيوط mRNA وتجمّع البروتينات عن طريق إضافة الأحماض الأمينية واحداً تلو الآخر. في أدمغة الأسماك الأكبر سناً، كانت الريبوسومات تتوقف بشكل متكرر أو تتصادم مع بعضها البعض. قللت هذه "الاختناقات المرورية" الجزيئية من إنتاج البروتينات الصحية وزادت من تكتل البروتين.

"تظهر نتائجنا أن التغيرات في سرعة حركة الريبوسوم على طول mRNA يمكن أن يكون لها تأثير عميق على توازن البروتين - وتسلط الضوء على الطبيعة الأساسية لسرعة استطالة الترجمة 'المنظمة' لـ mRNAs المختلفة في سياق الشيخوخة،" قال جاي هو لي، المؤلف المشارك الأول للورقة الذي عمل على هذا كباحث ما بعد الدكتوراه في مختبر فريدمان. وهو الآن أستاذ مساعد في جامعة ستوني بروك.

قد يساعد الاكتشاف أيضاً في تفسير علامة أخرى محيرة للشيخوخة تسمى "فك الارتباط بين البروتين والنسخ". في الكائنات الحية المسنة، غالباً ما تتوقف التغيرات في مستويات mRNA عن مطابقة التغيرات في مستويات البروتين، على الرغم من أن mRNA يحمل التعليمات اللازمة لـ