Des scientifiques de l'Université Stanford ont découvert un indice majeur expliquant pourquoi le cerveau se détériore avec l'âge. Leurs recherches pointent des défaillances dans le système de production de protéines des cellules, un processus qui semble déclencher un dysfonctionnement généralisé lié au déclin cognitif et aux maladies neurodégénératives comme Alzheimer.
L'étude, publiée dans Science, s'est concentrée sur la façon dont le vieillissement perturbe la "protéostasie", ou homéostasie des protéines. Ce système aide les cellules à construire, maintenir et éliminer correctement les protéines. Lorsque la protéostasie échoue, des protéines endommagées peuvent s'accumuler en amas nocifs qui interfèrent avec le fonctionnement normal du cerveau. Les chercheurs affirment que ces découvertes fournissent l'une des explications les plus claires à ce jour de la raison pour laquelle les cerveaux vieillissants deviennent de plus en plus vulnérables aux maladies et au déclin mental.
"Nous savons que de nombreux processus deviennent plus dysfonctionnels avec l'âge, mais nous ne comprenons vraiment pas les principes moléculaires fondamentaux de pourquoi nous vieillissons", a déclaré l'auteur de l'étude Judith Frydman, titulaire de la chaire Donald Kennedy à l'École des sciences humaines et sciences de Stanford. "Notre nouvelle étude commence à fournir une explication mécaniste d'un phénomène largement observé lors du vieillissement, à savoir l'agrégation accrue et le dysfonctionnement des processus qui fabriquent les protéines."
Pour étudier ce qui se passe dans les cerveaux vieillissants, les chercheurs se sont tournés vers le killi turquoise, Nothobranchius furzeri. Originaire de mares d'eau douce temporaires de la savane africaine, ces poissons aux couleurs vives ont une durée de vie extrêmement courte et développent rapidement de nombreux problèmes liés à l'âge, ce qui les rend idéaux pour la recherche sur le vieillissement. Parce que les souris et autres mammifères vieillissent beaucoup plus lentement, étudier les causes biologiques du vieillissement peut prendre des années. Les killis permettent aux scientifiques d'observer ces mêmes processus sur un calendrier beaucoup plus rapide.
L'équipe a comparé des poissons jeunes, adultes et âgés, examinant de nombreux aspects de la production de protéines dans les cellules cérébrales. Ils ont mesuré les niveaux d'acides aminés, d'ARN de transfert, d'ARN messager (ARNm), de protéines et d'autres composants impliqués dans la fabrication cellulaire des protéines.
**Comment la production de protéines commence à se dégrader**
La protéostasie repose sur un équilibre minutieux entre la création de protéines et l'élimination des protéines endommagées. Elle aide également à empêcher les protéines de se replier incorrectement et de se coller ensemble en agrégats toxiques. Ces amas de protéines sont fortement associés aux maladies neurodégénératives, y compris Alzheimer. Le laboratoire de Frydman a passé des années à étudier comment les cellules maintiennent la protéostasie chez des organismes plus simples comme la levure et les nématodes. Les nouvelles découvertes montrent que des mécanismes de vieillissement similaires se produisent également chez des vertébrés plus complexes comme les killis et les humains.
"Avec le vieillissement, des problèmes apparaissent mystérieusement à de nombreux niveaux -- au niveau mécaniste, cellulaire et organique -- mais un point commun est que tous ces processus sont médiés par des protéines", a déclaré Frydman. "Cette étude confirme que pendant le vieillissement, la machinerie centrale qui fabrique les protéines commence à avoir des problèmes de qualité."
Les chercheurs ont retracé le problème jusqu'à une phase spécifique de la synthèse des protéines connue sous le nom d'élongation de la traduction. Au cours de ce processus, les ribosomes se déplacent le long des brins d'ARNm et assemblent les protéines en ajoutant des acides aminés un par un. Dans les cerveaux de poissons âgés, les ribosomes calaient fréquemment ou entraient en collision les uns avec les autres. Ces "embouteillages" moléculaires réduisaient la production de protéines saines et augmentaient l'agrégation des protéines.
"Nos résultats montrent que les changements dans la vitesse de déplacement des ribosomes le long de l'ARNm peuvent avoir un impact profond sur l'homéostasie des protéines -- et soulignent la nature essentielle de la vitesse d'élongation de la traduction 'régulée' de différents ARNm dans le contexte du vieillissement", a déclaré Jae Ho Lee, co-auteur principal de l'article qui a travaillé sur ce sujet en tant que chercheur postdoctoral dans le laboratoire Frydman. Il est maintenant professeur assistant à l'Université Stony Brook.
La découverte pourrait également aider à expliquer une autre caractéristique déroutante du vieillissement appelée "découplage protéine-transcrit". Dans les organismes vieillissants, les changements dans les niveaux d'ARNm cessent souvent de correspondre aux changements dans les niveaux de protéines, même si l'ARNm porte les instructions nécessaires à la fabrication des protéines.