Wetenschappers van Stanford University hebben een belangrijke aanwijzing gevonden waarom de hersenen achteruitgaan met de leeftijd. Hun onderzoek wijst op storingen in het eiwitproductiesysteem van de cel, een proces dat wijdverbreide disfunctie lijkt te veroorzaken die verband houdt met cognitieve achteruitgang en neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer.\n\nDe studie, gepubliceerd in Science, richtte zich op hoe veroudering 'proteostase' of eiwithomeostase verstoort. Dit systeem helpt cellen om eiwitten correct te bouwen, te onderhouden en af te breken. Wanneer proteostase faalt, kunnen beschadigde eiwitten zich ophopen in schadelijke klonten die de normale hersenfunctie verstoren. Onderzoekers zeggen dat de bevindingen een van de duidelijkste verklaringen tot nu toe bieden waarom verouderende hersenen steeds vatbaarder worden voor ziekten en mentale achteruitgang.\n\n'We weten dat veel processen disfunctioneler worden met veroudering, maar we begrijpen echt de fundamentele moleculaire principes van waarom we verouderen niet,' zei studieauteur Judith Frydman, de Donald Kennedy Chair in de School of Humanities and Sciences aan Stanford. 'Onze nieuwe studie begint een mechanistische verklaring te geven voor een fenomeen dat veel wordt gezien tijdens veroudering, namelijk verhoogde aggregatie en disfunctie in de processen die eiwitten maken.'\n\nOm te onderzoeken wat er gebeurt in verouderende hersenen, wendden de onderzoekers zich tot de turkooizen killivis, Nothobranchius furzeri. Deze felgekleurde vissen, afkomstig uit tijdelijke zoetwaterpoelen in de Afrikaanse savanne, hebben extreem korte levensduur en ontwikkelen snel veel leeftijdsgerelateerde problemen, waardoor ze ideaal zijn voor verouderingsonderzoek. Omdat muizen en andere zoogdieren veel langzamer verouderen, kan het bestuderen van de biologische oorzaken van veroudering jaren duren. Killivissen stellen wetenschappers in staat om diezelfde processen op een veel snellere tijdlijn te observeren.\n\nHet team vergeleek jonge, volwassen en oude vissen en onderzocht vele aspecten van eiwitproductie in hersencellen. Ze maten aminozuurniveaus, transfer-RNA, messenger-RNA (mRNA), eiwitten en andere componenten die betrokken zijn bij cellulaire eiwitproductie.\n\n**Hoe eiwitproductie begint af te breken**\n\nProteostase is afhankelijk van een zorgvuldige balans tussen het creëren van eiwitten en het verwijderen van beschadigde. Het helpt ook voorkomen dat eiwitten verkeerd vouwen en samenklonteren in toxische aggregaten. Deze eiwitklonten worden sterk geassocieerd met neurodegeneratieve ziekten, waaronder Alzheimer. Frydman's lab heeft jaren besteed aan het bestuderen hoe cellen proteostase handhaven in eenvoudigere organismen zoals gist en rondwormen. De nieuwe bevindingen tonen aan dat vergelijkbare verouderingsmechanismen ook voorkomen in complexere gewervelde dieren zoals killivissen en mensen.\n\n'Met veroudering duiken er op mysterieuze wijze problemen op op vele niveaus – op mechanistisch, cellulair en orgaanniveau – maar een gemeenschappelijkheid is dat al die processen worden gemedieerd door eiwitten,' zei Frydman. 'Deze studie bevestigt dat tijdens veroudering de centrale machinerie die eiwitten maakt kwaliteitsproblemen begint te krijgen.'\n\nDe onderzoekers traceerden het probleem naar een specifieke fase van eiwitsynthese, bekend als translatie-elongatie. Tijdens dit proces bewegen ribosomen langs mRNA-strengen en assembleren eiwitten door aminozuren één voor één toe te voegen. In oudere vissenhersenen bleken de ribosomen vaak te stoppen of met elkaar te botsen. Deze moleculaire 'files' verminderden de productie van gezonde eiwitten en verhoogden eiwitaggregatie.\n\n'Onze resultaten tonen aan dat veranderingen in de snelheid van ribosoombeweging langs het mRNA een diepgaande impact kunnen hebben op eiwithomeostase – en benadrukken de essentiële aard van "gereguleerde" translatie-elongatiesnelheid van verschillende mRNAs in de context van veroudering,' zei Jae Ho Lee, co-hoofdauteur van het artikel die hieraan werkte als postdoctoraal onderzoeker in het Frydman-lab. Hij is nu assistent-professor aan Stony Brook University.\n\nDe ontdekking kan ook helpen een andere raadselachtige eigenschap van veroudering te verklaren, genaamd 'eiwit-transcript-ontkoppeling'. In verouderende organismen komen veranderingen in mRNA-niveaus vaak niet meer overeen met veranderingen in eiwitniveaus, hoewel mRNA de instructies draagt die nodig zijn om eiwitten te maken.