Wissenschaftler der Stanford University haben einen wichtigen Hinweis darauf gefunden, warum das Gehirn mit dem Alter abbaut. Ihre Forschung weist auf Störungen im zellulären Proteinproduktionssystem hin, einem Prozess, der offenbar weit verbreitete Funktionsstörungen auslöst, die mit kognitivem Abbau und neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer in Verbindung stehen.
Die im Fachblatt Science veröffentlichte Studie konzentrierte sich darauf, wie das Altern die "Proteostase" oder Proteinhomöostase stört. Dieses System hilft Zellen, Proteine korrekt aufzubauen, zu erhalten und zu entsorgen. Wenn die Proteostase versagt, können beschädigte Proteine zu schädlichen Klumpen aggregieren, die die normale Gehirnfunktion beeinträchtigen. Die Forscher sagen, die Ergebnisse liefern eine der klarsten Erklärungen dafür, warum alternde Gehirne zunehmend anfällig für Krankheiten und geistigen Abbau werden.
"Wir wissen, dass viele Prozesse mit dem Altern dysfunktionaler werden, aber wir verstehen die grundlegenden molekularen Prinzipien des Alterns wirklich nicht", sagte Studienautorin Judith Frydman, Inhaberin des Donald Kennedy Lehrstuhls an der School of Humanities and Sciences in Stanford. "Unsere neue Studie beginnt, eine mechanistische Erklärung für ein Phänomen zu liefern, das während des Alterns weit verbreitet ist: zunehmende Aggregation und Dysfunktion in den Prozessen, die Proteine herstellen."
Um zu untersuchen, was in alternden Gehirnen passiert, wandten sich die Forscher dem Türkisen Killifisch Nothobranchius furzeri zu. Diese in temporären Süßwassertümpeln der afrikanischen Savanne beheimateten, leuchtend gefärbten Fische haben extrem kurze Lebensspannen und entwickeln schnell viele altersbedingte Probleme, was sie ideal für die Alternsforschung macht. Da Mäuse und andere Säugetiere viel langsamer altern, kann die Untersuchung der biologischen Ursachen des Alterns Jahre dauern. Killifische ermöglichen es Wissenschaftlern, dieselben Prozesse in einem viel schnelleren Zeitrahmen zu beobachten.
Das Team verglich junge, erwachsene und alte Fische und untersuchte viele Aspekte der Proteinproduktion in Gehirnzellen. Sie maßen Aminosäurespiegel, Transfer-RNA, Boten-RNA (mRNA), Proteine und andere Komponenten, die an der zellulären Proteinherstellung beteiligt sind.
**Wie der Proteinproduktionsprozess zusammenbricht**
Die Proteostase beruht auf einem sorgfältigen Gleichgewicht zwischen der Herstellung von Proteinen und der Entsorgung beschädigter. Sie hilft auch zu verhindern, dass Proteine falsch falten und in toxischen Aggregaten verklumpen. Diese Proteinklumpen stehen in starkem Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer. Frydmans Labor hat jahrelang untersucht, wie Zellen die Proteostase in einfacheren Organismen wie Hefe und Fadenwürmern aufrechterhalten. Die neuen Ergebnisse zeigen, dass ähnliche Alterungsmechanismen auch in komplexeren Wirbeltieren wie Killifischen und Menschen auftreten.
"Mit dem Altern treten auf mysteriöse Weise Probleme auf vielen Ebenen auf – auf mechanistischer, zellulärer und Organebene – aber eine Gemeinsamkeit ist, dass all diese Prozesse durch Proteine vermittelt werden", sagte Frydman. "Diese Studie bestätigt, dass während des Alterns die zentrale Maschinerie, die Proteine herstellt, Qualitätsprobleme bekommt."
Die Forscher führten das Problem auf eine bestimmte Phase der Proteinsynthese zurück, die als Translationselongation bekannt ist. Während dieses Prozesses bewegen sich Ribosomen entlang von mRNA-Strängen und bauen Proteine auf, indem sie Aminosäuren einzeln hinzufügen. In den Gehirnen älterer Fische blieben die Ribosomen häufig stecken oder kollidierten miteinander. Diese molekularen "Verkehrsstaus" reduzierten die Produktion gesunder Proteine und erhöhten die Proteinaggregation.
"Unsere Ergebnisse zeigen, dass Veränderungen in der Geschwindigkeit der Ribosomenbewegung entlang der mRNA tiefgreifende Auswirkungen auf die Proteinhomöostase haben können – und unterstreichen die wesentliche Natur der 'regulierten' Translationselongationsgeschwindigkeit verschiedener mRNAs im Kontext des Alterns", sagte Jae Ho Lee, Co-Leitautor des Papiers, der als Postdoktorand im Frydman-Labor daran arbeitete. Er ist jetzt Assistenzprofessor an der Stony Brook University.
Die Entdeckung könnte auch helfen, ein weiteres rätselhaftes Merkmal des Alterns zu erklären, das als "Protein-Transkript-Entkopplung" bezeichnet wird. In alternden Organismen hören Veränderungen der mRNA-Spiegel oft auf, mit Veränderungen der Proteinspiegel übereinzustimmen, obwohl die mRNA die Anweisungen trägt, die für die