Cientistas da Universidade de Stanford descobriram uma pista importante sobre por que o cérebro se deteriora com a idade. Sua pesquisa aponta para falhas no sistema de produção de proteínas das células, um processo que parece desencadear disfunções generalizadas ligadas ao declínio cognitivo e doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.
O estudo, publicado na Science, focou em como o envelhecimento interrompe a "proteostase", ou homeostase das proteínas. Esse sistema ajuda as células a construir, manter e descartar proteínas corretamente. Quando a proteostase falha, proteínas danificadas podem se acumular em aglomerados prejudiciais que interferem na função cerebral normal. Os pesquisadores dizem que as descobertas fornecem uma das explicações mais claras até agora para por que cérebros envelhecidos se tornam cada vez mais vulneráveis a doenças e declínio mental.
"Sabemos que muitos processos se tornam mais disfuncionais com o envelhecimento, mas realmente não entendemos os princípios moleculares fundamentais de por que envelhecemos", disse a autora do estudo Judith Frydman, titular da Cátedra Donald Kennedy na Escola de Humanidades e Ciências de Stanford. "Nosso novo estudo começa a fornecer uma explicação mecanística para um fenômeno amplamente observado durante o envelhecimento, que é o aumento da agregação e disfunção nos processos que produzem proteínas."
Para investigar o que acontece em cérebros envelhecidos, os pesquisadores recorreram ao killifish turquesa, Nothobranchius furzeri. Nativo de poças de água doce temporárias na savana africana, esses peixes coloridos têm vida extremamente curta e desenvolvem muitos problemas relacionados à idade rapidamente, tornando-os ideais para pesquisas sobre envelhecimento. Como camundongos e outros mamíferos envelhecem muito mais lentamente, estudar as causas biológicas do envelhecimento pode levar anos. Os killifish permitem que os cientistas observem esses mesmos processos em um cronograma muito mais rápido.
A equipe comparou peixes jovens, adultos e velhos, examinando muitos aspectos da produção de proteínas dentro das células cerebrais. Eles mediram níveis de aminoácidos, RNA transportador, RNA mensageiro (mRNA), proteínas e outros componentes envolvidos na fabricação celular de proteínas.
**Como a Produção de Proteínas Começa a Quebrar**
A proteostase depende de um equilíbrio cuidadoso entre criar proteínas e remover as danificadas. Também ajuda a evitar que as proteínas se dobrem incorretamente e se aglomerem em agregados tóxicos. Esses aglomerados de proteínas estão fortemente associados a doenças neurodegenerativas, incluindo o Alzheimer. O laboratório de Frydman passou anos estudando como as células mantêm a proteostase em organismos mais simples, como leveduras e lombrigas. As novas descobertas mostram que mecanismos de envelhecimento semelhantes também ocorrem em vertebrados mais complexos, como killifish e humanos.
"Com o envelhecimento, problemas surgem misteriosamente em muitos níveis — no nível mecânico, celular e de órgãos — mas uma característica comum é que todos esses processos são mediados por proteínas", disse Frydman. "Este estudo confirma que, durante o envelhecimento, a maquinaria central que produz proteínas começa a ter problemas de qualidade."
Os pesquisadores rastrearam o problema a uma fase específica da síntese de proteínas conhecida como alongamento da tradução. Durante esse processo, os ribossomos se movem ao longo das fitas de mRNA e montam proteínas adicionando aminoácidos um de cada vez. Em cérebros de peixes mais velhos, os ribossomos frequentemente paravam ou colidiam uns com os outros. Esses "engarrafamentos" moleculares reduziram a produção de proteínas saudáveis e aumentaram a agregação de proteínas.
"Nossos resultados mostram que mudanças na velocidade do movimento dos ribossomos ao longo do mRNA podem ter um impacto profundo na homeostase das proteínas — e destacam a natureza essencial da velocidade de alongamento da tradução 'regulada' de diferentes mRNAs no contexto do envelhecimento", disse Jae Ho Lee, coautor principal do artigo que trabalhou nisso como pós-doutorando no laboratório de Frydman. Ele agora é professor assistente na Universidade Stony Brook.
A descoberta também pode ajudar a explicar outra característica intrigante do envelhecimento chamada "desacoplamento proteína-transcrito". Em organismos envelhecidos, as mudanças nos níveis de mRNA frequentemente param de corresponder às mudanças nos níveis de proteína, embora o mRNA carregue as instruções necessárias para