Científicos de la Universidad de Stanford han descubierto una pista importante sobre por qué el cerebro se deteriora con la edad. Su investigación señala fallos en el sistema de producción de proteínas de la célula, un proceso que parece desencadenar una disfunción generalizada relacionada con el deterioro cognitivo y enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
El estudio, publicado en Science, se centró en cómo el envejecimiento altera la "proteostasis", o homeostasis de las proteínas. Este sistema ayuda a las células a construir, mantener y eliminar proteínas correctamente. Cuando la proteostasis falla, las proteínas dañadas pueden acumularse en grumos nocivos que interfieren con la función cerebral normal. Los investigadores afirman que los hallazgos proporcionan una de las explicaciones más claras hasta ahora de por qué los cerebros envejecidos se vuelven cada vez más vulnerables a enfermedades y al deterioro mental.
"Sabemos que muchos procesos se vuelven más disfuncionales con el envejecimiento, pero realmente no entendemos los principios moleculares fundamentales de por qué envejecemos", dijo la autora del estudio Judith Frydman, titular de la Cátedra Donald Kennedy en la Escuela de Humanidades y Ciencias de Stanford. "Nuestro nuevo estudio comienza a proporcionar una explicación mecanicista para un fenómeno ampliamente observado durante el envejecimiento, que es el aumento de la agregación y la disfunción en los procesos que producen proteínas".
Para investigar lo que sucede en los cerebros envejecidos, los investigadores recurrieron al killi turquesa, Nothobranchius furzeri. Originario de charcas de agua dulce temporales en la sabana africana, estos peces de colores brillantes tienen una vida extremadamente corta y desarrollan rápidamente muchos problemas relacionados con la edad, lo que los hace ideales para la investigación del envejecimiento. Debido a que los ratones y otros mamíferos envejecen mucho más lentamente, estudiar las causas biológicas del envejecimiento puede llevar años. Los killis permiten a los científicos observar esos mismos procesos en un plazo mucho más rápido.
El equipo comparó peces jóvenes, adultos y viejos, examinando muchos aspectos de la producción de proteínas dentro de las células cerebrales. Midieron los niveles de aminoácidos, ARN de transferencia, ARN mensajero (ARNm), proteínas y otros componentes involucrados en la fabricación celular de proteínas.
**Cómo comienza a descomponerse la producción de proteínas**
La proteostasis depende de un equilibrio cuidadoso entre la creación de proteínas y la eliminación de las dañadas. También ayuda a prevenir que las proteínas se plieguen incorrectamente y se agrupen en agregados tóxicos. Estos grumos de proteínas están fuertemente asociados con enfermedades neurodegenerativas, incluido el Alzheimer. El laboratorio de Frydman ha pasado años estudiando cómo las células mantienen la proteostasis en organismos más simples como la levadura y los gusanos redondos. Los nuevos hallazgos muestran que mecanismos de envejecimiento similares también ocurren en vertebrados más complejos como los killis y los humanos.
"Con el envejecimiento, los problemas surgen misteriosamente en muchos niveles —a nivel mecánico, celular y de órgano— pero una característica común es que todos esos procesos están mediados por proteínas", dijo Frydman. "Este estudio confirma que durante el envejecimiento, la maquinaria central que produce proteínas comienza a tener problemas de calidad".
Los investigadores rastrearon el problema hasta una fase específica de la síntesis de proteínas conocida como elongación de la traducción. Durante este proceso, los ribosomas se mueven a lo largo de las hebras de ARNm y ensamblan proteínas agregando aminoácidos uno a la vez. En los cerebros de peces viejos, los ribosomas se detenían con frecuencia o chocaban entre sí. Estos "atascos de tráfico" moleculares reducían la producción de proteínas saludables y aumentaban la agregación de proteínas.
"Nuestros resultados muestran que los cambios en la velocidad del movimiento de los ribosomas a lo largo del ARNm pueden tener un profundo impacto en la homeostasis de las proteínas —y resaltan la naturaleza esencial de la velocidad de elongación de la traducción 'regulada' de diferentes ARNm en el contexto del envejecimiento", dijo Jae Ho Lee, coautor principal del artículo que trabajó en esto como becario postdoctoral en el laboratorio de Frydman. Ahora es profesor asistente en la Universidad de Stony Brook.
El descubrimiento también puede ayudar a explicar otra característica desconcertante del envejecimiento llamada "desacoplamiento proteína-transcripción". En organismos envejecidos, los cambios en los niveles de ARNm a menudo dejan de coincidir con los cambios en los niveles de proteína, aunque el ARNm lleva las instrucciones necesarias para