Stanford Üniversitesi'ndeki bilim insanları, beynin yaşla birlikte neden bozulduğuna dair önemli bir ipucu keşfetti. Araştırmaları, hücrenin protein üretim sistemindeki aksaklıklara işaret ediyor; bu süreç, bilişsel gerileme ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklarla bağlantılı yaygın bir işlev bozukluğunu tetikliyor gibi görünüyor.
Science dergisinde yayınlanan çalışma, yaşlanmanın "proteostaz" veya protein homeostazını nasıl bozduğuna odaklandı. Bu sistem, hücrelerin proteinleri doğru bir şekilde oluşturmasına, korumasına ve atmasına yardımcı olur. Proteostaz başarısız olduğunda, hasarlı proteinler normal beyin fonksiyonuna müdahale eden zararlı kümeler halinde birikebilir. Araştırmacılar, bulguların yaşlanan beyinlerin neden hastalığa ve zihinsel gerilemeye giderek daha duyarlı hale geldiğine dair şimdiye kadarki en net açıklamalardan birini sağladığını söylüyor.
"Yaşlanmayla birlikte birçok sürecin daha işlevsiz hale geldiğini biliyoruz, ancak neden yaşlandığımıza dair temel moleküler ilkeleri gerçekten anlamıyoruz," dedi çalışmanın yazarı ve Stanford Beşeri Bilimler ve Bilimler Fakültesi'nde Donald Kennedy Kürsüsü sahibi Judith Frydman. "Yeni çalışmamız, yaşlanma sırasında yaygın olarak görülen bir fenomen olan, proteinleri yapan süreçlerde artan agregasyon ve işlev bozukluğu için mekanik bir açıklama sağlamaya başlıyor."
Yaşlanan beyinlerde neler olduğunu araştırmak için araştırmacılar turkuaz killifish'e, Nothobranchius furzeri'ye yöneldi. Afrika savanasındaki geçici tatlı su havuzlarına özgü olan bu parlak renkli balıklar son derece kısa ömürlere sahiptir ve yaşla ilgili birçok sorunu hızla geliştirir, bu da onları yaşlanma araştırmaları için ideal kılar. Fareler ve diğer memeliler çok daha yavaş yaşlandığından, yaşlanmanın biyolojik nedenlerini incelemek yıllar alabilir. Killifish, bilim insanlarının aynı süreçleri çok daha hızlı bir zaman diliminde gözlemlemesine olanak tanır.
Ekip genç, yetişkin ve yaşlı balıkları karşılaştırarak beyin hücrelerinde protein üretiminin birçok yönünü inceledi. Amino asit seviyelerini, transfer RNA'yı, haberci RNA'yı (mRNA), proteinleri ve hücresel protein üretiminde yer alan diğer bileşenleri ölçtüler.
**Protein Üretimi Nasıl Bozulmaya Başlıyor**
Proteostaz, protein oluşturma ve hasarlı olanları uzaklaştırma arasında dikkatli bir dengeye dayanır. Ayrıca proteinlerin yanlış katlanmasını ve toksik agregatlar halinde birbirine yapışmasını önlemeye yardımcı olur. Bu protein kümeleri, Alzheimer da dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıklarla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Frydman'ın laboratuvarı, maya ve yuvarlak solucanlar gibi daha basit organizmalarda hücrelerin proteostazı nasıl koruduğunu incelemek için yıllar harcadı. Yeni bulgular, benzer yaşlanma mekanizmalarının killifish ve insanlar gibi daha karmaşık omurgalılarda da meydana geldiğini gösteriyor.
"Yaşlanmayla birlikte, mekanik, hücresel ve organ düzeyinde gizemli bir şekilde sorunlar ortaya çıkar, ancak ortak bir nokta, tüm bu süreçlerin proteinler tarafından yönetilmesidir," dedi Frydman. "Bu çalışma, yaşlanma sırasında proteinleri yapan merkezi makinenin kalite sorunları yaşamaya başladığını doğruluyor."
Araştırmacılar sorunu, translasyon uzaması olarak bilinen protein sentezinin belirli bir aşamasına kadar izledi. Bu süreçte ribozomlar mRNA iplikleri boyunca hareket eder ve birer birer amino asit ekleyerek proteinleri birleştirir. Yaşlı balık beyinlerinde, ribozomlar sık sık duruyor veya birbirleriyle çarpışıyordu. Bu moleküler "trafik sıkışıklıkları" sağlıklı proteinlerin üretimini azalttı ve protein agregasyonunu artırdı.
"Sonuçlarımız, ribozomların mRNA boyunca hareket hızındaki değişikliklerin protein homeostazı üzerinde derin bir etkiye sahip olabileceğini gösteriyor ve yaşlanma bağlamında farklı mRNA'ların 'düzenlenmiş' translasyon uzama hızının temel doğasını vurguluyor," dedi Frydman laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olarak çalışan ve şimdi Stony Brook Üniversitesi'nde yardımcı doçent olan başyazar Jae Ho Lee.
Keşif ayrıca "protein-transkript ayrışması" adı verilen yaşlanmanın bir başka şaşırtıcı özelliğini açıklamaya yardımcı olabilir. Yaşlanan organizmalarda, mRNA seviyelerindeki değişiklikler genellikle protein seviyelerindeki değişikliklerle eşleşmeyi bırakır, ancak mRNA, protein yapmak için gereken talimatları taşır.