スタンフォード大学の科学者たちは、脳が加齢とともに衰える理由に関する重要な手がかりを発見した。彼らの研究は、細胞のタンパク質生産システムの崩壊を指摘しており、このプロセスが認知機能の低下やアルツハイマーなどの神経変性疾患に関連する広範な機能障害を引き起こすようだ。
この研究は『Science』に掲載され、老化が「プロテオスタシス」、つまりタンパク質の恒常性をどのように乱すかに焦点を当てている。このシステムは、細胞がタンパク質を正しく構築、維持、廃棄するのを助ける。プロテオスタシスが失敗すると、損傷したタンパク質が有害な塊に蓄積し、正常な脳機能を妨げる可能性がある。研究者らは、この発見が、なぜ老化した脳が病気や精神的な衰えに対してますます脆弱になるのかについて、これまでで最も明確な説明の一つを提供すると述べている。
「私たちは、多くのプロセスが老化とともにより機能不全になることを知っていますが、なぜ老化するのかという根本的な分子原理は実際には理解していません」と、スタンフォード大学人文科学学部のドナルド・ケネディ講座教授である研究著者のジュディス・フライドマンは述べた。「私たちの新しい研究は、老化中に広く見られる現象、すなわちタンパク質を作るプロセスにおける凝集と機能不全の増加に対するメカニズムの説明を提供し始めています。」
老化した脳で何が起こるかを調査するために、研究者らはターコイズキリフィッシュ（Nothobranchius furzeri）に注目した。アフリカのサバンナの一時的な淡水プールに生息するこれらの鮮やかな色の魚は、非常に短い寿命を持ち、多くの加齢関連問題を急速に発症するため、老化研究に理想的である。マウスや他の哺乳類ははるかにゆっくりと老化するため、老化の生物学的原因を研究するには何年もかかる可能性がある。キリフィッシュは、科学者が同じプロセスをはるかに速いタイムラインで観察することを可能にする。
チームは、若い魚、成魚、老魚を比較し、脳細胞内のタンパク質生産の多くの側面を調べた。アミノ酸レベル、トランスファーRNA、メッセンジャーRNA（mRNA）、タンパク質、および細胞内タンパク質製造に関与する他の構成要素を測定した。
**タンパク質生産がどのように崩壊し始めるか**
プロテオスタシスは、タンパク質の生成と損傷したタンパク質の除去の間の注意深いバランスに依存している。また、タンパク質が誤って折りたたまれて有毒な凝集体に固まるのを防ぐのにも役立つ。これらのタンパク質の塊は、アルツハイマーを含む神経変性疾患と強く関連している。フライドマンの研究室は、酵母や線虫などのより単純な生物で細胞がどのようにプロテオスタシスを維持するかを研究してきた。新しい発見は、同様の老化メカニズムがキリフィッシュやヒトのようなより複雑な脊椎動物でも起こることを示している。
「老化に伴い、問題が不思議なことに多くのレベル（メカニズム、細胞、臓器レベル）で現れますが、一つの共通点は、それらのプロセスすべてがタンパク質によって媒介されることです」とフライドマンは述べた。「この研究は、老化中にタンパク質を作る中心的な機械が品質問題を抱え始めることを確認しています。」
研究者らは、問題をタンパク質合成の特定の段階である翻訳伸長にまで追跡した。このプロセス中、リボソームはmRNA鎖に沿って移動し、アミノ酸を一度に一つずつ追加してタンパク質を組み立てる。老魚の脳では、リボソームが頻繁に停止したり、互いに衝突したりした。これらの分子の「交通渋滞」は、健康なタンパク質の生産を減少させ、タンパク質の凝集を増加させた。
「私たちの結果は、mRNAに沿ったリボソーム移動の速度の変化がタンパク質の恒常性に深刻な影響を与える可能性があること、そして老化の文脈における異なるmRNAの『調節された』翻訳伸長速度の本質的な性質を浮き彫りにしています」と、フライドマン研究室の博士研究員としてこの論文に取り組んだ共筆頭著者のジェ・ホ・リーは述べた。彼は現在、ストーニーブルック大学の助教授である。
この発見は、「タンパク質-転写産物の脱共役」と呼ばれる老化のもう一つの不可解な特徴を説明するのにも役立つかもしれない。老化した生物では、mRNAレベルの変化がタンパク質レベルの変化と一致しなくなることがよくある。