近二十年来，科学家们一直知道一种常见的肠道细菌会产生一种毒素，破坏结肠并助推肿瘤形成。他们无法解释的是，这种毒素最初是如何附着到肠道细胞上开始攻击的。现在，研究人员揭开了这个缺失的环节——揭示了一个令人惊讶的脆弱点，可能带来保护结肠的新方法。因为没有什么比终于搞清楚坏人是怎么进门更能说明“突破”了。

这一突破来自约翰斯·霍普金斯金梅尔癌症中心、其布隆伯格~金梅尔癌症免疫治疗研究所和约翰斯·霍普金斯大学医学院的科学家团队。他们的研究发表在《自然》杂志上，确定了一种名为claudin-4的蛋白质是细菌毒素BFT的关键对接点。更有希望的是，研究人员已经利用这一发现开发出一种分子诱饵，在毒素破坏结肠细胞之前将其拦截。该策略成功保护了小鼠免受毒素的有害影响，提示了一种预防与结直肠癌相关的细菌损伤的新方法。这项研究得到了美国国立卫生研究院的部分支持。

“我们过去曾多次尝试识别受体，所以这是一个激动人心的时刻，”资深作者、约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格~金梅尔癌症免疫治疗教授兼医学教授辛西娅·西尔斯医学博士说。“了解细菌毒素如何工作可以为相关疾病的检测和治疗打开新的大门，包括腹泻、结直肠癌和血流感染。”翻译一下：在多年用头撞实验室工作台之后，他们终于找到了罪魁祸首最喜欢的停车位。

这项调查聚焦于脆弱拟杆菌，一种存在于多达20%健康人肠道中的细菌。它的存在并不自动意味着癌症，但某些菌株会产生一种强大的毒素，能够破坏结肠的保护性内壁，引起炎症，并促进肿瘤生长。这种毒素被称为脆弱拟杆菌毒素或BFT，已被研究多年。在2009年发表在《自然医学》上的一项里程碑式研究中，西尔斯及其同事证明该毒素可以促进结肠肿瘤，帮助建立了产毒肠道细菌、慢性炎症和结直肠癌之间的联系。

早期的实验揭示，BFT会破坏一种名为E-钙黏蛋白的蛋白质，这种蛋白质有助于将相邻细胞粘在一起并维持结肠的保护屏障。当E-钙黏蛋白被破坏时，屏障就会受损，可能让有害物质和细菌干扰周围组织。但仍有一个关键问题：尽管BFT可以分解E-钙黏蛋白，但毒素似乎并不直接附着在它上面。研究人员怀疑另一种分子帮助毒素到达目标，但多次尝试识别它都失败了。背景音乐响起。

为了解开这个谜团，研究人员转向了CRISPR，这种基因编辑技术可以让科学家选择性地禁用基因并研究其功能。西尔斯实验室的医学博士/博士候选人马克斯韦尔·怀特与哈佛医学院的马修·瓦尔多实验室合作，领导了一项全基因组CRISPR筛选工作。团队系统地关闭了结肠上皮细胞——衬在结肠上的细胞——中的基因，以确定哪些基因是毒素附着并造成损伤所必需的。

一个基因显著突出。它产生claudin-4，一种帮助相邻细胞形成紧密连接的蛋白质——这些密封限制了细胞间的物质移动并帮助维持肠道屏障。当研究人员禁用负责claudin-4的基因时，BFT不再能结合到结肠细胞上。没有最初的附着，毒素就无法攻击E-钙黏蛋白。这一发现揭示，clau