Почти два десятилетия ученые знали, что обычная кишечная бактерия производит токсин, который повреждает толстую кишку и способствует образованию опухолей. Чего они не могли объяснить, так это того, как токсин сначала прикрепляется к клеткам кишечника, чтобы начать свою атаку. Теперь исследователи обнаружили этот недостающий шаг, выявив неожиданную уязвимость, которая может привести к новым способам защиты толстой кишки. Потому что ничто так не говорит о «прорыве», как наконец-то выяснение того, как злодей попадает в дверь.

Прорыв совершила команда под руководством ученых из Онкологического центра Киммела Джонса Хопкинса, его Института иммунотерапии рака Блумберга~Киммела и Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса. Их результаты, опубликованные в Nature, определяют белок под названием клаудин-4 как важнейшую точку стыковки для бактериального токсина, известного как BFT. Еще более многообещающе то, что исследователи уже использовали это открытие для разработки молекулярной приманки, которая перехватывает токсин до того, как он повредит клетки толстой кишки. Стратегия успешно защитила мышей от вредных эффектов токсина, что предполагает возможный новый подход к предотвращению бактериального повреждения, связанного с колоректальным раком. Исследование получило частичную поддержку от Национальных институтов здравоохранения.

«Мы неоднократно пытались идентифицировать рецептор, так что это волнующий момент», — говорит старший автор Синтия Сирс, доктор медицины, профессор иммунотерапии рака Блумберга~Киммела и профессор медицины в Университете Джонса Хопкинса. «Понимание того, как работают бактериальные токсины, может открыть двери для новых подходов к обнаружению и терапии связанных заболеваний, включая диарею, колоректальный рак и инфекции кровотока». Перевод: после многих лет битья головой о лабораторный стол они наконец нашли любимое место парковки виновника.

Исследование сосредоточено на Bacteroides fragilis — бактерии, которая встречается в кишечнике до 20% здоровых людей. Ее присутствие не означает автоматически рак, но некоторые штаммы производят мощный токсин, способный разрушать защитную оболочку толстой кишки, вызывать воспаление и стимулировать рост опухолей. Токсин, известный как токсин B. fragilis, или BFT, изучается уже много лет. В знаковом исследовании 2009 года, опубликованном в Nature Medicine, Сирс и коллеги продемонстрировали, что токсин может способствовать образованию опухолей толстой кишки, что помогло установить связь между продуцирующими токсин кишечными бактериями, хроническим воспалением и колоректальным раком.

Более ранние эксперименты показали, что BFT повреждает белок под названием E-кадгерин, который помогает удерживать соседние клетки вместе и поддерживать защитный барьер толстой кишки. Когда E-кадгерин разрушается, барьер нарушается, что потенциально позволяет вредным веществам и бактериям воздействовать на окружающие ткани. Но оставался один критический вопрос: хотя BFT мог разрушать E-кадгерин, токсин, по-видимому, не прикреплялся к нему напрямую. Исследователи подозревали, что другая молекула помогает токсину достичь своей цели, но повторные попытки идентифицировать ее не увенчались успехом. Включайте драматическую музыку.

Чтобы разгадать загадку, исследователи обратились к CRISPR — технологии редактирования генов, которая позволяет ученым избирательно отключать гены и изучать их функции. Максвелл Уайт, кандидат наук в лаборатории Сирс, возглавил полногеномный CRISPR-скрининг в сотрудничестве с лабораторией Мэтью Уолдора в Гарвардской медицинской школе. Команда систематически отключала гены в эпителиальных клетках толстой кишки — клетках, выстилающих толстую кишку, — чтобы определить, какие из них необходимы для прикрепления токсина и причинения повреждений.

Один ген резко выделялся. Он производит клаудин-4 — белок, который помогает соседним клеткам формировать плотные контакты — соединения, ограничивающие перемещение веществ между клетками и помогающие поддерживать кишечный барьер. Когда исследователи отключили ген, ответственный за клаудин-4, BFT больше не мог связываться с клетками толстой кишки. Без этого первоначального прикрепления токсин не мог атаковать E-кадгерин. Открытие показало, что клаудин-4 служит той самой док-станцией, которую так долго искали.