Timp de aproape două decenii, oamenii de știință au știut că o bacterie intestinală comună produce o toxină care deteriorează colonul și contribuie la formarea tumorilor. Ce nu puteau explica era modul în care toxina se prinde mai întâi de celulele intestinale pentru a-și începe atacul. Acum, cercetătorii au descoperit acel pas lipsă – dezvăluind o vulnerabilitate surprinzătoare care ar putea duce la noi modalități de protejare a colonului. Pentru că nimic nu spune „descoperire” ca în sfârșit să-ți dai seama cum intră răufăcătorul pe ușă.

Descoperirea vine de la o echipă condusă de oameni de știință de la Centrul de Cancer Kimmel al Universității Johns Hopkins, Institutul Bloomberg~Kimmel pentru Imunoterapie a Cancerului și Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins. Rezultatele lor, publicate în Nature, identifică o proteină numită claudin-4 drept punctul esențial de andocare pentru o toxină bacteriană cunoscută sub numele de BFT. Și mai promițător, cercetătorii au folosit deja această descoperire pentru a dezvolta o momeală moleculară care interceptează toxina înainte ca aceasta să poată deteriora celulele colonului. Strategia a protejat cu succes șoarecii de efectele nocive ale toxinei, sugerând o posibilă nouă abordare pentru prevenirea daunelor bacteriene asociate cu cancerul colorectal. Cercetarea a primit sprijin parțial de la Institutul Național de Sănătate.

„Am făcut mai multe încercări de-a lungul timpului pentru a identifica receptorul, așa că acesta este un moment emoționant”, spune autoarea principală Cynthia Sears, medic, profesoară Bloomberg~Kimmel de imunoterapie a cancerului și profesoară de medicină la Johns Hopkins. „Înțelegerea modului în care funcționează toxinele bacteriene poate deschide uși către noi abordări pentru detectarea și terapia bolilor asociate, inclusiv diareea, cancerul colorectal și infecțiile sanguine.” Traducere: după ani de lovit capul de bancul de laborator, au găsit în sfârșit locul de parcare preferat al vinovatului.

Investigația se concentrează asupra Bacteroides fragilis, o bacterie găsită în intestinele a până la 20% dintre oamenii sănătoși. Prezența ei nu înseamnă automat cancer, dar anumite tulpini produc o toxină puternică capabilă să perturbe căptușeala protectoare a colonului, să provoace inflamație și să încurajeze creșterea tumorilor. Toxina, cunoscută sub numele de toxina B. fragilis sau BFT, a fost investigată ani de zile. Într-un studiu de referință din 2009 publicat în Nature Medicine, Sears și colegii au demonstrat că toxina poate promova tumorile colonului, ajutând la stabilirea legăturii dintre bacteriile intestinale producătoare de toxină, inflamația cronică și cancerul colorectal.

Experimente anterioare au dezvăluit că BFT deteriorează o proteină numită E-cadherină, care ajută la ținerea împreună a celulelor vecine și la menținerea barierei protectoare a colonului. Când E-cadherina este distrusă, bariera devine compromisă, permițând potențial substanțelor nocive și bacteriilor să interfereze cu țesutul înconjurător. Dar rămânea o întrebare critică: deși BFT putea descompune E-cadherina, toxina nu părea să se atașeze direct de ea. Cercetătorii au suspectat că o altă moleculă ajută toxina să-și atingă ținta, dar încercările repetate de a o identifica eșuaseră. Punem muzică dramatică.

Pentru a rezolva misterul, cercetătorii s-au orientat către CRISPR, tehnologia de editare genetică care le permite oamenilor de știință să dezactiveze selectiv gene și să investigheze ce fac acestea. Maxwell White, candidat M.D./Ph.D. în laboratorul lui Sears, a condus un efort de screening CRISPR la nivel de genom în colaborare cu laboratorul lui Matthew Waldor de la Harvard Medical School. Echipa a dezactivat sistematic gene în celulele epiteliale ale colonului – celulele care căptușesc colonul – pentru a determina care dintre ele erau necesare pentru ca toxina să se atașeze și să provoace daune.

O genă a ieșit dramatic în evidență. Aceasta produce claudin-4, o proteină care ajută celulele vecine să formeze joncțiuni strânse – sigiliile care limitează mișcarea substanțelor între celule și ajută la menținerea barierei intestinale. Când cercetătorii au dezactivat gena responsabilă pentru claudin-4, BFT nu a mai putut să se lege de celulele colonului. Fără acea atașare inițială, toxina nu a putut ataca E-cadherina. Descoperirea a dezvăluit că clau