Od prawie dwóch dekad naukowcy wiedzą, że pospolita bakteria jelitowa wytwarza toksynę, która uszkadza okrężnicę i pomaga w tworzeniu się nowotworów. Nie potrafili jednak wyjaśnić, w jaki sposób toksyna najpierw przyczepia się do komórek jelitowych, by rozpocząć atak. Teraz badacze odkryli ten brakujący krok – ujawniając zaskakującą słabość, która może prowadzić do nowych sposobów ochrony okrężnicy. Bo nic nie mówi „przełom” jak w końcu rozgryzienie, jak zły facet wchodzi do środka.

Przełom zawdzięczamy zespołowi kierowanemu przez naukowców z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, jego Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy oraz Johns Hopkins University School of Medicine. Ich wyniki, opublikowane w „Nature”, wskazują białko zwane klau dyną-4 jako niezbędny punkt dokowania dla toksyny bakteryjnej znanej jako BFT. Co więcej, badacze wykorzystali to odkrycie do opracowania molekularnej wabiki, która przechwytuje toksynę, zanim uszkodzi komórki okrężnicy. Strategia skutecznie ochron iła myszy przed szkodliwym działaniem toksyny, sugerując możliwe nowe podejście do zapobiegania uszkodzeniom bakteryjnym związanym z rakiem jelita grubego. Badania otrzymały częściowe wsparcie od National Institutes of Health.

„Podejmowaliśmy kilka prób zidentyfikowania receptora, więc to ekscytujący moment” – mówi starsza autorka Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy i profesor medycyny w Johns Hopkins. „Zrozumienie, jak działają toksyny bakteryjne, może otworzyć drzwi do nowych metod wykrywania i leczenia związanych z nimi chorób, w tym biegunki, raka jelita grubego i zakażeń krwi”. Tłumacząc: po latach walenia głową w ławę laboratoryjną w końcu znaleźli ulubione miejsce parkingowe sprawcy.

Śledztwo koncentruje się na Bacteroides fragilis, bakterii występującej w jelitach nawet u 20% zdrowych ludzi. Jej obecność nie oznacza automatycznie raka, ale niektóre szczepy wytwarzają silną toksynę zdolną do zakłócania ochronnej wyściółki okrężnicy, wywoływania stanu zapalnego i sprzyjania wzrostowi guza. Toksyna, znana jako B. fragilis toxin lub BFT, jest badana od lat. W przełomowym badaniu z 2009 r. opublikowanym w „Nature Medicine” Sears i współpracownicy wykazali, że toksyna może sprzyjać nowotworom okrężnicy, pomagając ustalić związek między wytwarzającymi toksynę bakteriami jelitowymi, przewlekłym stanem zapalnym a rakiem jelita grubego.

Wcześniejsze eksperymenty ujawniły, że BFT uszkadza białko zwane E-kadheryną, które pomaga utrzymać sąsiednie komórki razem i zachować ochronną barierę okrężnicy. Gdy E-kadheryna zostaje rozbita, bariera ulega osłabieniu, potencjalnie pozwalając szkodliwym substancjom i bakteriom zakłócać otaczające tkanki. Pozostało jednak jedno kluczowe pytanie: chociaż BFT mógł rozkładać E-kadherynę, toksyna nie wydawała się przyczepiać bezpośrednio do niej. Badacze podejrzewali, że inna cząsteczka pomaga toksynie dotrzeć do celu, ale powtarzane próby jej zidentyfikowania kończyły się niepowodzeniem. Włącz dramatyczną muzykę.

Aby rozwiązać zagadkę, badacze sięgnęli po CRISPR, technologię edycji genów, która pozwala naukowcom selektywnie wyłączać geny i badać, co robią. Maxwell White, kandydat na stopień M.D./Ph.D. w laboratorium Sears, kierował ogólnogenomowym skriningiem CRISPR we współpracy z laboratorium Matthew Waldora w Harvard Medical School. Zespół systematycznie wyłączał geny w komórkach nabłonka okrężnicy – komórkach wyściełających okrężnicę – aby ustalić, które są niezbędne do przyczepienia się toksyny i wywołania uszkodzenia.

Jeden gen wyróżniał się dramatycznie. Wytwarza klau dynę-4, białko, które pomaga sąsiednim komórkom tworzyć ścisłe połączenia – uszczelnienia ograniczające ruch substancji między komórkami i pomagające utrzymać barierę jelitową. Gdy badacze wyłączyli gen odpowiedzialny za klau dynę-4, BFT nie mógł już wiązać się z komórkami okrężnicy. Bez tego początkowego przyczepienia toksyna nie była w stanie zaatakować E-kadheryny. Odkrycie ujawniło, że klau