Neredeyse yirmi yıldır bilim insanları, yaygın bir bağırsak bakterisinin kolona zarar veren ve tümör oluşumuna katkıda bulunan bir toksin ürettiğini biliyorlardı. Açıklayamadıkları şey, toksinin saldırısına başlamak için bağırsak hücrelerine ilk olarak nasıl tutunduğuydu. Şimdi, araştırmacılar bu eksik adımı ortaya çıkardı - kolonu korumanın yeni yollarına yol açabilecek şaşırtıcı bir kırılganlığı ortaya koydu. Çünkü "çığır açan buluş" denince akla ilk gelen şey, nihayet kötü adamın kapıdan nasıl girdiğini anlamaktır.

Bu atılım, Johns Hopkins Kimmel Kanser Merkezi, Bloomberg~Kimmel Kanser İmmünoterapisi Enstitüsü ve Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki bilim insanlarının liderliğindeki bir ekipten geldi. Nature dergisinde yayımlanan bulguları, BFT olarak bilinen bir bakteriyel toksin için claudin-4 adlı bir proteini temel yerleşim noktası olarak tanımlıyor. Daha da umut verici olan, araştırmacıların bu keşfi kullanarak toksini kolon hücrelerine zarar vermeden önce durduran bir moleküler tuzak geliştirmiş olmaları. Bu strateji, fareleri toksinin zararlı etkilerinden başarıyla korudu ve kolorektal kanserle ilişkili bakteriyel hasarı önlemeye yönelik olası yeni bir yaklaşıma işaret etti. Araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri'nden kısmi destek aldı.

"Zaman içinde reseptörü tanımlamak için birkaç girişimde bulunduk, bu yüzden bu heyecan verici bir an," diyor kıdemli yazar, Johns Hopkins'te Bloomberg~Kimmel Kanser İmmünoterapisi Profesörü ve tıp profesörü Cynthia Sears. "Bakteriyel toksinlerin nasıl çalıştığını anlamak, ishal, kolorektal kanser ve kan dolaşımı enfeksiyonları dahil ilgili hastalıkların tespiti ve tedavisi için yeni yaklaşımlara kapı açabilir." Tercümesi: yıllarca laboratuvar tezgahına kafa vurduktan sonra, nihayet suçlunun en sevdiği park yerini buldular.

Araştırma, sağlıklı insanların %20'sine kadarının bağırsaklarında bulunan bir bakteri olan Bacteroides fragilis'e odaklanıyor. Varlığı otomatik olarak kanser anlamına gelmez, ancak belirli suşlar kolonun koruyucu astarını bozabilen, iltihaplanmaya neden olan ve tümör büyümesini teşvik eden güçlü bir toksin üretir. B. fragilis toksini veya BFT olarak bilinen toksin, yıllardır araştırılıyor. Nature Medicine'de yayımlanan 2009 tarihli çığır açıcı bir çalışmada Sears ve meslektaşları, toksinin kolon tümörlerini teşvik edebildiğini göstererek toksin üreten bağırsak bakterileri, kronik iltihaplanma ve kolorektal kanser arasındaki bağlantının kurulmasına yardımcı oldu.

Daha önceki deneyler, BFT'nin komşu hücreleri bir arada tutmaya ve kolonun koruyucu bariyerini sürdürmeye yardımcı olan E-cadherin adlı bir proteine zarar verdiğini ortaya koymuştu. E-cadherin parçalandığında bariyer zayıflar ve potansiyel olarak zararlı maddelerin ve bakterilerin çevre dokulara müdahale etmesine izin verir. Ancak kritik bir soru kaldı: BFT E-cadherin'i parçalayabilse de, toksin doğrudan ona bağlanmıyor gibi görünüyordu. Araştırmacılar başka bir molekülün toksinin hedefine ulaşmasına yardımcı olduğundan şüpheleniyorlardı, ancak onu tanımlamaya yönelik tekrarlanan girişimler başarısız olmuştu. Dramatik müzik başlasın.

Gizemi çözmek için araştırmacılar, bilim insanlarının genleri seçici olarak devre dışı bırakmasına ve ne yaptıklarını araştırmasına olanak tanıyan gen düzenleme teknolojisi CRISPR'a yöneldi. Sears'ın laboratuvarında M.D./Ph.D. adayı olan Maxwell White, Harvard Tıp Fakültesi'ndeki Matthew Waldor'un laboratuvarıyla işbirliği içinde genom çapında bir CRISPR taraması çalışmasına liderlik etti. Ekip, toksinin bağlanıp hasara neden olması için hangilerinin gerekli olduğunu belirlemek amacıyla kolon epitel hücrelerindeki - kolonu kaplayan hücreler - genleri sistematik olarak kapattı.

Bir gen çarpıcı biçimde öne çıktı. Komşu hücrelerin sıkı bağlantılar oluşturmasına yardımcı olan bir protein olan claudin-4'ü üretiyor - hücreler arasındaki madde hareketini sınırlayan ve bağırsak bariyerinin korunmasına yardımcı olan contalar. Araştırmacılar claudin-4'ten sorumlu geni devre dışı bıraktığında, BFT artık kolon hücrelerine bağlanamadı. Bu ilk bağlanma olmadan toksin E-cadherin'e saldıramadı. Bulgu, clau