Pendant près de vingt ans, les scientifiques ont su qu'une bactérie intestinale courante produit une toxine qui endommage le côlon et favorise la formation de tumeurs. Ce qu'ils ne pouvaient pas expliquer, c'était comment la toxine s'accroche d'abord aux cellules intestinales pour commencer son attaque. Aujourd'hui, des chercheurs ont découvert cette étape manquante - révélant une vulnérabilité surprenante qui pourrait mener à de nouvelles façons de protéger le côlon. Parce que rien ne dit « percée » comme de finally comprendre comment le méchant entre par la porte.

La percée vient d'une équipe dirigée par des scientifiques du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, de son Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy et de la Johns Hopkins University School of Medicine. Leurs résultats, publiés dans Nature, identifient une protéine appelée claudin-4 comme point d'ancrage essentiel pour une toxine bactérienne connue sous le nom de BFT. Plus prometteur encore, les chercheurs ont déjà utilisé cette découverte pour développer un leurre moléculaire qui intercepte la toxine avant qu'elle ne puisse endommager les cellules du côlon. La stratégie a protégé avec succès des souris des effets nocifs de la toxine, suggérant une nouvelle approche possible pour prévenir les dommages bactériens associés au cancer colorectal. La recherche a reçu un soutien partiel des National Institutes of Health.

« Nous avons fait plusieurs tentatives au fil du temps pour identifier le récepteur, donc c'est un moment excitant », déclare l'auteure principale Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy et professeure de médecine à Johns Hopkins. « Comprendre comment fonctionnent les toxines bactériennes peut ouvrir des portes à de nouvelles approches de détection et de thérapie pour les maladies associées, y compris la diarrhée, le cancer colorectal et les infections sanguines. » Traduction : après des années à se cogner la tête contre la paillasse du labo, ils ont enfin trouvé la place de parking préférée du coupable.

L'enquête se concentre sur Bacteroides fragilis, une bactérie présente dans les intestins de jusqu'à 20 % des personnes en bonne santé. Sa présence ne signifie pas automatiquement cancer, mais certaines souches produisent une toxine puissante capable de perturber la muqueuse protectrice du côlon, de provoquer une inflammation et d'encourager la croissance tumorale. La toxine, connue sous le nom de toxine de B. fragilis ou BFT, est étudiée depuis des années. Dans une étude phare de 2009 publiée dans Nature Medicine, Sears et ses collègues ont démontré que la toxine pouvait favoriser les tumeurs du côlon, contribuant à établir le lien entre les bactéries intestinales productrices de toxines, l'inflammation chronique et le cancer colorectal.

Des expériences antérieures ont révélé que la BFT endommage une protéine appelée E-cadhérine, qui aide à maintenir les cellules voisines ensemble et à préserver la barrière protectrice du côlon. Lorsque l'E-cadhérine est décomposée, la barrière devient compromise, permettant potentiellement à des substances nocives et à des bactéries d'interférer avec les tissus environnants. Mais une question cruciale demeurait : bien que la BFT puisse dégrader l'E-cadhérine, la toxine ne semblait pas s'y attacher directement. Les chercheurs soupçonnaient qu'une autre molécule aidait la toxine à atteindre sa cible, mais les tentatives répétées pour l'identifier avaient échoué. Musique dramatique.

Pour résoudre le mystère, les chercheurs se sont tournés vers CRISPR, la technologie d'édition génétique qui permet aux scientifiques de désactiver sélectivement des gènes et d'étudier leur fonction. Maxwell White, candidat M.D./Ph.D. dans le laboratoire de Sears, a dirigé un criblage CRISPR à l'échelle du génome en collaboration avec le laboratoire de Matthew Waldor à la Harvard Medical School. L'équipe a systématiquement désactivé des gènes dans les cellules épithéliales du côlon - les cellules tapissant le côlon - pour déterminer lesquels étaient nécessaires à l'attachement de la toxine et à ses dommages.

Un gène s'est démarqué de façon spectaculaire. Il produit la claudin-4, une protéine qui aide les cellules voisines à former des jonctions serrées - les joints qui limitent le mouvement des substances entre les cellules et aident à maintenir la barrière intestinale. Lorsque les chercheurs ont désactivé le gène responsable de la claudin-4, la BFT ne pouvait plus se lier aux cellules du côlon. Sans cette attache initiale, la toxine était incapable d'attaquer l'E-cadhérine. La découverte a révélé que la clau