Por quase duas décadas, os cientistas sabem que uma bactéria intestinal comum produz uma toxina que danifica o cólon e ajuda a impulsionar a formação de tumores. O que eles não conseguiam explicar era como a toxina primeiro se prende às células intestinais para iniciar seu ataque. Agora, os pesquisadores descobriram esse passo que faltava — revelando uma vulnerabilidade surpreendente que pode levar a novas maneiras de proteger o cólon. Porque nada diz "avanço" como finalmente descobrir como o vilão entra pela porta.

O avanço vem de uma equipe liderada por cientistas do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, seu Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy e da Johns Hopkins University School of Medicine. Suas descobertas, publicadas na Nature, identificam uma proteína chamada claudina-4 como o ponto de acoplamento essencial para uma toxina bacteriana conhecida como BFT. Mais promissor ainda, os pesquisadores já usaram essa descoberta para desenvolver um engodo molecular que intercepta a toxina antes que ela possa danificar as células do cólon. A estratégia protegeu com sucesso camundongos dos efeitos nocivos da toxina, sugerindo uma possível nova abordagem para prevenir danos bacterianos associados ao câncer colorretal. A pesquisa recebeu apoio parcial dos National Institutes of Health.

"Fizemos várias tentativas ao longo do tempo para identificar o receptor, então este é um momento emocionante", diz a autora sênior Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy e professora de medicina na Johns Hopkins. "Entender como as toxinas bacterianas funcionam pode abrir portas para novas abordagens de detecção e terapia para doenças associadas, incluindo diarreia, câncer colorretal e infecções da corrente sanguínea." Tradução: depois de anos batendo a cabeça na bancada do laboratório, eles finalmente encontraram o estacionamento favorito do culpado.

A investigação centra-se em Bacteroides fragilis, uma bactéria encontrada nos intestinos de até 20% das pessoas saudáveis. Sua presença não significa automaticamente câncer, mas certas cepas produzem uma toxina poderosa capaz de perturbar o revestimento protetor do cólon, causar inflamação e incentivar o crescimento de tumores. A toxina, conhecida como toxina de B. fragilis ou BFT, está sob investigação há anos. Em um estudo marco de 2009 publicado na Nature Medicine, Sears e colegas demonstraram que a toxina podia promover tumores de cólon, ajudando a estabelecer a conexão entre bactérias intestinais produtoras de toxina, inflamação crônica e câncer colorretal.

Experimentos anteriores revelaram que a BFT danifica uma proteína chamada E-caderina, que ajuda a manter as células vizinhas unidas e a manter a barreira protetora do cólon. Quando a E-caderina é quebrada, a barreira fica comprometida, potencialmente permitindo que substâncias nocivas e bactérias interfiram no tecido circundante. Mas uma questão crítica permanecia: embora a BFT pudesse decompor a E-caderina, a toxina não parecia se ligar diretamente a ela. Os pesquisadores suspeitavam que outra molécula estava ajudando a toxina a alcançar seu alvo, mas tentativas repetidas de identificá-la falharam. Música dramática, por favor.

Para resolver o mistério, os pesquisadores recorreram ao CRISPR, a tecnologia de edição de genes que permite aos cientistas desativar seletivamente genes e investigar o que eles fazem. Maxwell White, um candidato a M.D./Ph.D. no laboratório de Sears, liderou um esforço de triagem CRISPR em todo o genoma em colaboração com o laboratório de Matthew Waldor na Harvard Medical School. A equipe desativou sistematicamente genes em células epiteliais do cólon — as células que revestem o cólon — para determinar quais eram necessários para a toxina se ligar e causar danos.

Um gene se destacou dramaticamente. Ele produz claudina-4, uma proteína que ajuda as células vizinhas a formar junções apertadas — os selos que limitam o movimento de substâncias entre as células e ajudam a manter a barreira intestinal. Quando os pesquisadores desativaram o gene responsável pela claudina-4, a BFT não conseguia mais se ligar às células do cólon. Sem essa ligação inicial, a toxina era incapaz de atacar a E-caderina. A descoberta revelou que a clau