Durante casi dos décadas, los científicos han sabido que una bacteria intestinal común produce una toxina que daña el colon y ayuda a impulsar la formación de tumores. Lo que no podían explicar era cómo la toxina se adhiere primero a las células intestinales para iniciar su ataque. Ahora, los investigadores han descubierto ese paso faltante, revelando una vulnerabilidad sorprendente que podría conducir a nuevas formas de proteger el colon. Porque nada dice "avance" como finalmente descubrir cómo entra el malo por la puerta.

El avance proviene de un equipo liderado por científicos del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins, su Instituto Bloomberg~Kimmel para la Inmunoterapia del Cáncer y la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Sus hallazgos, publicados en Nature, identifican una proteína llamada claudina-4 como el punto de acoplamiento esencial para una toxina bacteriana conocida como BFT. Aún más prometedor, los investigadores ya han utilizado este descubrimiento para desarrollar un señuelo molecular que intercepta la toxina antes de que pueda dañar las células del colon. La estrategia protegió con éxito a ratones de los efectos dañinos de la toxina, lo que sugiere un posible nuevo enfoque para prevenir el daño bacteriano asociado con el cáncer colorrectal. La investigación recibió apoyo parcial de los Institutos Nacionales de Salud.

"Hemos hecho varios intentos a lo largo del tiempo para identificar el receptor, así que este es un momento emocionante", dice la autora principal Cynthia Sears, M.D., profesora Bloomberg~Kimmel de Inmunoterapia del Cáncer y profesora de medicina en Johns Hopkins. "Comprender cómo funcionan las toxinas bacterianas puede abrir puertas a nuevos enfoques para la detección y terapia de enfermedades asociadas, incluida la diarrea, el cáncer colorrectal y las infecciones del torrente sanguíneo". Traducción: después de años de golpearse la cabeza contra la mesa de laboratorio, finalmente encontraron el lugar de estacionamiento favorito del culpable.

La investigación se centra en Bacteroides fragilis, una bacteria que se encuentra en los intestinos de hasta el 20% de las personas sanas. Su presencia no significa automáticamente cáncer, pero ciertas cepas producen una toxina poderosa capaz de alterar el revestimiento protector del colon, causar inflamación y fomentar el crecimiento tumoral. La toxina, conocida como toxina de B. fragilis o BFT, ha estado bajo investigación durante años. En un estudio histórico de 2009 publicado en Nature Medicine, Sears y sus colegas demostraron que la toxina podía promover tumores de colon, ayudando a establecer la conexión entre las bacterias intestinales productoras de toxinas, la inflamación crónica y el cáncer colorrectal.

Experimentos anteriores revelaron que la BFT daña una proteína llamada E-cadherina, que ayuda a mantener unidas las células vecinas y a mantener la barrera protectora del colon. Cuando la E-cadherina se descompone, la barrera se ve comprometida, lo que potencialmente permite que sustancias dañinas y bacterias interfieran con el tejido circundante. Pero quedaba una pregunta crítica: aunque la BFT podía descomponer la E-cadherina, la toxina no parecía adherirse directamente a ella. Los investigadores sospechaban que otra molécula ayudaba a la toxina a alcanzar su objetivo, pero los intentos repetidos de identificarla habían fracasado. Que suene la música dramática.

Para resolver el misterio, los investigadores recurrieron a CRISPR, la tecnología de edición genética que permite a los científicos desactivar selectivamente genes e investigar qué hacen. Maxwell White, candidato a M.D./Ph.D. en el laboratorio de Sears, lideró un esfuerzo de cribado CRISPR de todo el genoma en colaboración con el laboratorio de Matthew Waldor en la Facultad de Medicina de Harvard. El equipo desactivó sistemáticamente genes en células epiteliales del colon —las células que recubren el colon— para determinar cuáles eran necesarios para que la toxina se adhiriera y causara daño.

Un gen destacó dramáticamente. Produce claudina-4, una proteína que ayuda a las células vecinas a formar uniones estrechas —los sellos que limitan el movimiento de sustancias entre células y ayudan a mantener la barrera intestinal. Cuando los investigadores desactivaron el gen responsable de la claudina-4, la BFT ya no podía unirse a las células del colon. Sin esa adhesión inicial, la toxina no podía atacar la E-cadherina. El hallazgo reveló que la clau