Bijna twintig jaar lang wisten wetenschappers dat een veelvoorkomende darmbacterie een toxine produceert dat de dikke darm beschadigt en tumorgroei bevordert. Wat ze niet konden verklaren, was hoe het toxine zich eerst aan darmcellen hecht om zijn aanval te beginnen. Nu hebben onderzoekers die ontbrekende stap ontdekt – en daarmee een verrassende kwetsbaarheid blootgelegd die kan leiden tot nieuwe manieren om de dikke darm te beschermen. Want niets zegt 'doorbraak' als eindelijk uitvogelen hoe de boef binnenkomt.

De doorbraak komt van een team onder leiding van wetenschappers van het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, het Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy en de Johns Hopkins University School of Medicine. Hun bevindingen, gepubliceerd in Nature, identificeren een eiwit genaamd claudine-4 als het essentiële aanlegpunt voor een bacterieel toxine bekend als BFT. Nog veelbelovender: de onderzoekers hebben deze ontdekking al gebruikt om een moleculaire lokvogel te ontwikkelen die het toxine onderschept voordat het darmcellen kan beschadigen. De strategie beschermde muizen met succes tegen de schadelijke effecten van het toxine, wat wijst op een mogelijke nieuwe aanpak om bacteriële schade geassocieerd met colorectale kanker te voorkomen. Het onderzoek werd gedeeltelijk gesteund door de National Institutes of Health.

'We hebben in de loop der tijd verschillende pogingen gedaan om de receptor te identificeren, dus dit is een spannend moment,' zegt senior auteur Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy en hoogleraar geneeskunde aan Johns Hopkins. 'Begrijpen hoe bacteriële toxines werken kan deuren openen naar nieuwe benaderingen voor detectie en therapie van gerelateerde ziekten, waaronder diarree, colorectale kanker en bloedbaaninfecties.' Vertaling: na jaren met hun hoofd tegen de labbank te hebben gebeukt, vonden ze eindelijk de favoriete parkeerplek van de dader.

Het onderzoek draait om Bacteroides fragilis, een bacterie die voorkomt in de darmen van tot 20% van gezonde mensen. De aanwezigheid ervan betekent niet automatisch kanker, maar bepaalde stammen produceren een krachtig toxine dat de beschermende bekleding van de dikke darm kan verstoren, ontstekingen kan veroorzaken en tumorgroei kan stimuleren. Het toxine, bekend als B. fragilis-toxine of BFT, wordt al jaren onderzocht. In een baanbrekende studie uit 2009 gepubliceerd in Nature Medicine toonden Sears en collega's aan dat het toxine darmtumoren kon bevorderen, wat hielp de connectie tussen toxineproducerende darmbacteriën, chronische ontsteking en colorectale kanker vast te stellen.

Eerdere experimenten onthulden dat BFT een eiwit genaamd E-cadherine beschadigt, dat naburige cellen helpt bij elkaar te houden en de beschermende barrière van de dikke darm handhaaft. Wanneer E-cadherine wordt afgebroken, raakt de barrière aangetast, waardoor schadelijke stoffen en bacteriën mogelijk omliggend weefsel kunnen binnendringen. Maar één kritieke vraag bleef: hoewel BFT E-cadherine kon afbreken, leek het toxine er niet direct aan te hechten. Onderzoekers vermoedden dat een ander molecuul het toxine hielp zijn doelwit te bereiken, maar herhaalde pogingen om het te identificeren waren mislukt. Muziek voor dramatisch effect.

Om het mysterie op te lossen, wendden de onderzoekers zich tot CRISPR, de gene-editingtechnologie waarmee wetenschappers selectief genen kunnen uitschakelen en onderzoeken wat ze doen. Maxwell White, een M.D./Ph.D.-kandidaat in Sears' laboratorium, leidde een genoombrede CRISPR-screening in samenwerking met het laboratorium van Matthew Waldor aan Harvard Medical School. Het team schakelde systematisch genen uit in darmepitheelcellen – de cellen die de dikke darm bekleden – om te bepalen welke nodig waren voor het toxine om zich te hechten en schade te veroorzaken.

Eén gen sprong er dramatisch uit. Het produceert claudine-4, een eiwit dat naburige cellen helpt tight junctions te vormen – de afdichtingen die de beweging van stoffen tussen cellen beperken en de darmbarrière helpen handhaven. Toen onderzoekers het gen voor claudine-4 uitschakelden, kon BFT zich niet langer aan darmcellen binden. Zonder die eerste hechting was het toxine niet in staat E-cadherine aan te vallen. De bevinding onthulde dat clau