Wissenschaftler finden endlich die Andockstation, die ein Darmbakterium nutzt, um Ihnen Darmkrebs zu verleihen

Fast zwei Jahrzehnte lang wussten Wissenschaftler, dass ein häufiges Darmbakterium ein Toxin produziert, das den Dickdarm schädigt und die Tumorbildung fördert. Was sie nicht erklären konnten, war, wie das Toxin sich zunächst an die Darmzellen heftet, um seinen Angriff zu beginnen. Jetzt haben Forscher diesen fehlenden Schritt aufgedeckt – und eine überraschende Schwachstelle enthüllt, die zu neuen Wegen zum Schutz des Dickdarms führen könnte. Denn nichts sagt „Durchbruch“ wie endlich herauszufinden, wie der Bösewicht durch die Tür kommt.

Der Durchbruch stammt von einem Team unter der Leitung von Wissenschaftlern des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, seines Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy und der Johns Hopkins University School of Medicine. Ihre in Nature veröffentlichten Ergebnisse identifizieren ein Protein namens Claudin-4 als essenziellen Andockpunkt für ein bakterielles Toxin namens BFT. Noch vielversprechender: Die Forscher haben diese Entdeckung bereits genutzt, um einen molekularen Köder zu entwickeln, der das Toxin abfängt, bevor es Darmzellen schädigen kann. Die Strategie schützte Mäuse erfolgreich vor den schädlichen Wirkungen des Toxins, was einen möglichen neuen Ansatz zur Vorbeugung bakterieller Schäden im Zusammenhang mit Darmkrebs nahelegt. Die Forschung wurde teilweise von den National Institutes of Health unterstützt.

„Wir haben im Laufe der Zeit mehrere Versuche unternommen, den Rezeptor zu identifizieren, daher ist dies ein aufregender Moment“, sagt die leitende Autorin Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy und Professorin für Medizin an der Johns Hopkins. „Zu verstehen, wie bakterielle Toxine wirken, kann Türen zu neuen Ansätzen für die Erkennung und Therapie assoziierter Erkrankungen öffnen, einschließlich Durchfall, Darmkrebs und Blutstrominfektionen.“ Übersetzung: Nach Jahren, in denen sie sich die Köpfe an der Laborbank gestoßen haben, haben sie endlich den Lieblingsparkplatz des Übeltäters gefunden.

Die Untersuchung konzentriert sich auf Bacteroides fragilis, ein Bakterium, das in den Därmen von bis zu 20 % der gesunden Menschen vorkommt. Seine Anwesenheit bedeutet nicht automatisch Krebs, aber bestimmte Stämme produzieren ein starkes Toxin, das die schützende Auskleidung des Dickdarms stören, Entzündungen verursachen und Tumorwachstum fördern kann. Das Toxin, bekannt als B. fragilis-Toxin oder BFT, wird seit Jahren untersucht. In einer wegweisenden Studie aus dem Jahr 2009, veröffentlicht in Nature Medicine, zeigten Sears und Kollegen, dass das Toxin Dickdarmtumoren fördern kann, was half, die Verbindung zwischen toxinproduzierenden Darmbakterien, chronischer Entzündung und Darmkrebs herzustellen.

Frühere Experimente zeigten, dass BFT ein Protein namens E-Cadherin schädigt, das hilft, benachbarte Zellen zusammenzuhalten und die schützende Barriere des Dickdarms aufrechtzuerhalten. Wenn E-Cadherin auseinanderbricht, wird die Barriere beeinträchtigt, was potenziell schädlichen Substanzen und Bakterien ermöglicht, das umgebende Gewebe zu stören. Aber eine entscheidende Frage blieb: Obwohl BFT E-Cadherin abbauen konnte, schien das Toxin nicht direkt daran zu binden. Forscher vermuteten, dass ein anderes Molekül dem Toxin half, sein Ziel zu erreichen, aber wiederholte Versuche, es zu identifizieren, waren gescheitert. Dramatische Musik bitte.

Um das Rätsel zu lösen, wandten sich die Forscher CRISPR zu, der Gen-Editing-Technologie, mit der Wissenschaftler Gene gezielt deaktivieren und ihre Funktion untersuchen können. Maxwell White, ein M.D./Ph.D.-Kandidat in Sears‘ Labor, leitete eine genomweite CRISPR-Screening-Anstrengung in Zusammenarbeit mit Matthew Waldors Labor an der Harvard Medical School. Das Team schaltete systematisch Gene in Dickdarm-Epithelzellen – den Zellen, die den Dickdarm auskleiden – aus, um festzustellen, welche für die Anhaftung und Schädigung durch das Toxin notwendig waren.

Ein Gen stach dramatisch hervor. Es produziert Claudin-4, ein Protein, das benachbarten Zellen hilft, Tight Junctions zu bilden – die Dichtungen, die den Stofftransport zwischen Zellen begrenzen und die Darmbarriere aufrechterhalten. Als die Forscher das für Claudin-4 verantwortliche Gen deaktivierten, konnte BFT nicht mehr an Dickdarmzellen binden. Ohne diese anfängliche Anhaftung war das Toxin nicht in der Lage, E-Cadherin anzugreifen. Der Befund zeigte, dass Clau