ほぼ20年にわたり、科学者たちは一般的な腸内細菌が毒素を産生し、それが結腸を損傷し、腫瘍形成を促進することを知っていた。説明できなかったのは、毒素が最初にどのように腸の細胞に結合して攻撃を開始するかだった。今、研究者たちはその欠けていたステップを明らかにし、結腸を保護する新しい方法につながる可能性のある驚くべき脆弱性を明らかにした。なぜなら、「画期的な発見」とは、悪者がドアから入る方法をついに突き止めることに他ならないからだ。

この突破口は、ジョンズ・ホプキンス・キンメルがんセンター、そのブルームバーグ～キンメルがん免疫療法研究所、およびジョンズ・ホプキンス大学医学部の科学者たちが率いるチームによるものだ。『Nature』に発表された彼らの発見は、クローディン-4と呼ばれるタンパク質が、BFTとして知られる細菌毒素の必須のドッキングポイントであることを特定した。さらに有望なことに、研究者たちはすでにこの発見を利用して、毒素が結腸細胞を損傷する前に迎撃する分子デコイを開発している。この戦略はマウスを毒素の有害な影響から首尾よく保護し、大腸がんに関連する細菌性損傷を予防する可能性のある新しいアプローチを示唆している。この研究は国立衛生研究所から部分的な支援を受けた。

「私たちはこれまでに何度か受容体を特定しようと試みてきたので、これは興奮する瞬間です」と、ジョンズ・ホプキンス大学のブルームバーグ～キンメルがん免疫療法教授で医学教授でもある上級著者のシンシア・シアーズ医学博士は言う。「細菌毒素がどのように機能するかを理解することは、下痢、大腸がん、血流感染症を含む関連疾患の検出と治療のための新しいアプローチへの扉を開くことができます。」要するに、長年実験台に頭をぶつけ続けた末に、彼らはついに犯人のお気に入りの駐車場を見つけたのだ。

この調査は、健康な人の最大20%の腸内に見られる細菌、バクテロイデス・フラジリスに焦点を当てている。その存在は自動的にがんを意味するわけではないが、特定の株は結腸の保護層を破壊し、炎症を引き起こし、腫瘍の成長を促す強力な毒素を産生する。B.フラジリス毒素、すなわちBFTとして知られるこの毒素は、長年にわたり調査されてきた。2009年に『Nature Medicine』に発表された画期的な研究で、シアーズと同僚たちは、この毒素が結腸腫瘍を促進する可能性があることを実証し、毒素産生腸内細菌、慢性炎症、および大腸がんの間の関連性を確立するのに貢献した。

初期の実験では、BFTがE-カドヘリンと呼ばれるタンパク質を損傷することが明らかになった。このタンパク質は隣接する細胞を結合させ、結腸の保護バリアを維持するのに役立つ。E-カドヘリンが分解されると、バリアが損なわれ、有害物質や細菌が周囲の組織に干渉する可能性がある。しかし、重要な疑問が残った。BFTはE-カドヘリンを分解できるが、毒素は直接それに付着するようには見えなかった。研究者たちは別の分子が毒素を標的に導くのを助けていると疑ったが、それを特定する試みは繰り返し失敗した。ここでドラマチックな音楽を。

謎を解くために、研究者たちはCRISPRに目を向けた。これは科学者が遺伝子を選択的に無効化し、その機能を調査できる遺伝子編集技術だ。シアーズの研究室のM.D./Ph.D.候補者であるマクスウェル・ホワイトは、ハーバード医科大学のマシュー・ワルドールの研究室と協力して、ゲノムワイドなCRISPRスクリーニングを主導した。チームは結腸上皮細胞（結腸を裏打ちする細胞）の遺伝子を系統的にオフにし、毒素が付着して損傷を引き起こすためにどの遺伝子が必要かを特定した。

一つの遺伝子が際立って注目された。それはクローディン-4を産生する。このタンパク質は隣接する細胞がタイトジャンクション（細胞間の物質移動を制限し、腸バリアを維持するのに役立つシール）を形成するのを助ける。研究者たちがクローディン-4をコードする遺伝子を無効にすると、BFTはもはや結腸細胞に結合できなくなった。その最初の付着がなければ、毒素はE-カドヘリンを攻撃できなかった。この発見は、クローディン-4がBFTの必須のドッキングポイントであることを明らかにした。