거의 20년 동안 과학자들은 흔한 장내 세균이 대장을 손상시키고 종양 형성을 촉진하는 독소를 생산한다는 사실을 알고 있었다. 설명할 수 없었던 것은 독소가 공격을 시작하기 위해 장 세포에 처음 어떻게 달라붙는지였다. 이제 연구자들이 그 빠진 단계를 밝혀냈다. 놀라운 취약점을 드러내어 대장을 보호하는 새로운 방법으로 이어질 수 있다. 왜냐하면 "돌파구"라고 하면 역시 나쁜 놈이 어떻게 문을 열고 들어오는지 마침내 알아내는 것만큼 좋은 게 없으니까.

이번 돌파구는 존스 홉킨스 킴멜 암 센터, 블룸버그~킴멜 암 면역치료 연구소, 존스 홉킨스 의과대학의 과학자들이 이끄는 팀에서 나왔다. 네이처에 발표된 이들의 연구 결과는 클라우딘-4라는 단백질이 BFT로 알려진 세균 독소의 필수 도킹 지점임을 밝혀냈다. 더욱 유망한 것은 연구자들이 이미 이 발견을 이용해 독소가 대장 세포를 손상시키기 전에 가로채는 분자 미끼를 개발했다는 점이다. 이 전략은 독소의 유해한 영향으로부터 생쥐를 성공적으로 보호했으며, 대장암과 관련된 세균성 손상을 예방하는 새로운 접근법의 가능성을 시사한다. 이 연구는 국립보건원의 부분적인 지원을 받았다.

"우리는 시간이 지나면서 수용체를 확인하기 위해 여러 번 시도했기 때문에 이는 흥미로운 순간입니다"라고 수석 저자인 신시아 시어스 박사(존스 홉킨스 의과대학 의학 교수이자 블룸버그~킴멜 암 면역치료 교수)는 말한다. "세균 독소가 어떻게 작용하는지 이해하면 설사, 대장암, 혈류 감염을 포함한 관련 질환의 발견과 치료를 위한 새로운 접근법의 문이 열릴 수 있습니다." 다시 말해, 수년간 실험대에 머리를 찧은 끝에 마침내 범인의 애정 어린 주차 공간을 찾아낸 것이다.

이 조사는 건강한 사람의 최대 20%의 장에서 발견되는 박테로이데스 프라길리스라는 세균에 초점을 맞춘다. 그 존재가 자동으로 암을 의미하지는 않지만, 특정 균주는 대장의 보호 내벽을 파괴하고 염증을 일으키며 종양 성장을 촉진할 수 있는 강력한 독소를 생산한다. B. 프라길리스 독소 또는 BFT로 알려진 이 독소는 수년간 연구되어 왔다. 2009년 네이처 메디신에 발표된 획기적인 연구에서 시어스와 동료들은 이 독소가 대장 종양을 촉진할 수 있음을 입증하여 독소 생성 장내 세균, 만성 염증, 대장암 사이의 연관성을 확립하는 데 기여했다.

초기 실험은 BFT가 이웃 세포를 함께 붙잡아 두고 대장의 보호 장벽을 유지하는 데 도움을 주는 E-카드헤린이라는 단백질을 손상시킨다는 것을 밝혀냈다. E-카드헤린이 분해되면 장벽이 손상되어 유해 물질과 세균이 주변 조직을 방해할 수 있게 된다. 그러나 한 가지 중요한 질문이 남아 있었다. BFT가 E-카드헤린을 분해할 수는 있지만, 독소가 직접적으로 그것에 붙는 것처럼 보이지는 않았다. 연구자들은 다른 분자가 독소가 목표물에 도달하도록 돕고 있다고 의심했지만, 그것을 확인하려는 반복된 시도는 실패했다. 극적인 음악이 흘러나올 때다.

수수께끼를 풀기 위해 연구자들은 과학자들이 선택적으로 유전자를 비활성화하고 그 기능을 조사할 수 있게 해주는 유전자 편집 기술인 CRISPR로 눈을 돌렸다. 시어스 실험실의 M.D./Ph.D. 후보생인 맥스웰 화이트는 하버드 의과대학의 매튜 월도어 실험실과 협력하여 전장 유전체 CRISPR 스크리닝 작업을 주도했다. 팀은 대장 상피 세포(대장을 감싸는 세포)의 유전자를 체계적으로 꺼서 독소가 부착하고 손상을 일으키는 데 어떤 유전자가 필요한지 확인했다.

한 유전자가 극적으로 눈에 띄었다. 그것은 이웃 세포가 밀착 연접(세포 간 물질 이동을 제한하고 장 장벽을 유지하는 데 도움을 주는 밀봉 구조)을 형성하도록 돕는 단백질인 클라우딘-4를 생산한다. 연구자들이 클라우딘-4를 담당하는 유전자를 비활성화했을 때, BFT는 더 이상 대장 세포에 결합할 수 없었다. 그 초기 부착이 없으면 독소는 E-카드헤린을 공격할 수 없었다. 이 발견은 클라우딘-4가 BFT의 진입점 역할을 한다는 것을 밝혀냈다.