Per quasi due decenni, gli scienziati hanno saputo che un comune batterio intestinale produce una tossina che danneggia il colon e contribuisce alla formazione di tumori. Quello che non riuscivano a spiegare era come la tossina si agganciasse inizialmente alle cellule intestinali per iniziare il suo attacco. Ora, i ricercatori hanno scoperto quel passaggio mancante - rivelando una sorprendente vulnerabilità che potrebbe portare a nuovi modi di proteggere il colon. Perché niente dice "scoperta rivoluzionaria" come capire finalmente come fa il cattivo a entrare dalla porta.

La svolta arriva da un team guidato da scienziati del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, del suo Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy e della Johns Hopkins University School of Medicine. I loro risultati, pubblicati su Nature, identificano una proteina chiamata claudina-4 come punto di ancoraggio essenziale per una tossina batterica nota come BFT. Ancora più promettente, i ricercatori hanno già usato questa scoperta per sviluppare un'esca molecolare che intercetta la tossina prima che possa danneggiare le cellule del colon. La strategia ha protetto con successo i topi dagli effetti nocivi della tossina, suggerendo un possibile nuovo approccio per prevenire i danni batterici associati al cancro colorettale. La ricerca ha ricevuto un sostegno parziale dal National Institutes of Health.

"Abbiamo fatto diversi tentativi nel tempo per identificare il recettore, quindi questo è un momento emozionante", afferma l'autrice senior Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy e professoressa di medicina alla Johns Hopkins. "Capire come funzionano le tossine batteriche può aprire porte a nuovi approcci per la diagnosi e la terapia di malattie associate, inclusi diarrea, cancro colorettale e infezioni del sangue." Traduzione: dopo anni passati a sbattere la testa contro il banco di laboratorio, hanno finalmente trovato il parcheggio preferito del colpevole.

L'indagine si concentra su Bacteroides fragilis, un batterio presente nell'intestino fino al 20% delle persone sane. La sua presenza non significa automaticamente cancro, ma alcuni ceppi producono una potente tossina capace di danneggiare il rivestimento protettivo del colon, causare infiammazione e favorire la crescita tumorale. La tossina, nota come tossina di B. fragilis o BFT, è sotto indagine da anni. In uno studio fondamentale del 2009 pubblicato su Nature Medicine, Sears e colleghi hanno dimostrato che la tossina poteva promuovere tumori al colon, contribuendo a stabilire il legame tra batteri intestinali produttori di tossine, infiammazione cronica e cancro colorettale.

Esperimenti precedenti avevano rivelato che la BFT danneggia una proteina chiamata E-caderina, che aiuta a tenere insieme le cellule vicine e a mantenere la barriera protettiva del colon. Quando l'E-caderina viene distrutta, la barriera si compromette, potenzialmente consentendo a sostanze nocive e batteri di interferire con il tessuto circostante. Ma restava una domanda cruciale: sebbene la BFT potesse degradare l'E-caderina, la tossina non sembrava attaccarsi direttamente ad essa. I ricercatori sospettavano che un'altra molecola aiutasse la tossina a raggiungere il suo bersaglio, ma ripetuti tentativi di identificarla erano falliti. Musica drammatica, prego.

Per risolvere il mistero, i ricercatori si sono rivolti a CRISPR, la tecnologia di editing genetico che permette agli scienziati di disattivare selettivamente i geni e indagarne le funzioni. Maxwell White, candidato M.D./Ph.D. nel laboratorio di Sears, ha guidato uno screening CRISPR genome-wide in collaborazione con il laboratorio di Matthew Waldor alla Harvard Medical School. Il team ha sistematicamente disattivato geni nelle cellule epiteliali del colon - le cellule che rivestono il colon - per determinare quali fossero necessari affinché la tossina si attaccasse e causasse danni.

Un gene si è distinto in modo drammatico. Produce la claudina-4, una proteina che aiuta le cellule vicine a formare giunzioni strette - i sigilli che limitano il movimento di sostanze tra le cellule e aiutano a mantenere la barriera intestinale. Quando i ricercatori hanno disattivato il gene responsabile della claudina-4, la BFT non poteva più legarsi alle cellule del colon. Senza quell'attacco iniziale, la tossina non era in grado di attaccare l'E-caderina. La scoperta ha rivelato che la clau