I nästan två decennier har forskare vetat att en vanlig tarmbakterie producerar ett toxin som skadar tjocktarmen och bidrar till tumörbildning. Det de inte kunde förklara var hur toxinet först fäster vid tarmcellerna för att påbörja sin attack. Nu har forskare upptäckt det saknade steget – och avslöjar en överraskande sårbarhet som kan leda till nya sätt att skydda tjocktarmen. För inget säger "genombrott" som att äntligen lista ut hur skurken tar sig in genom dörren.

Genombrottet kommer från ett team lett av forskare vid Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, dess Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy och Johns Hopkins University School of Medicine. Deras resultat, publicerade i Nature, identifierar ett protein som kallas claudin-4 som den avgörande dockningspunkten för ett bakterietoxin känt som BFT. Ännu mer lovande: forskarna har redan använt upptäckten för att utveckla en molekylär lockfågel som fångar upp toxinet innan det kan skada tarmcellerna. Strategin skyddade framgångsrikt möss från toxinets skadliga effekter, vilket antyder ett möjligt nytt tillvägagångssätt för att förebygga bakterieskador förknippade med kolorektalcancer. Forskningen fick delvis stöd från National Institutes of Health.

"Vi har gjort flera försök genom åren att identifiera receptorn, så det här är ett spännande ögonblick", säger seniorförfattaren Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professor of Cancer Immunotherapy och professor i medicin vid Johns Hopkins. "Att förstå hur bakterietoxiner fungerar kan öppna dörrar för nya metoder för upptäckt och behandling av associerade sjukdomar, inklusive diarré, kolorektalcancer och blodinfektioner." Översättning: efter år av att ha dunkat huvudet mot labbänken hittade de äntligen skurkens favoritparkeringsplats.

Undersökningen kretsar kring Bacteroides fragilis, en bakterie som finns i tarmarna hos upp till 20 % av friska människor. Dess närvaro betyder inte automatiskt cancer, men vissa stammar producerar ett kraftfullt toxin som kan störa tjocktarmens skyddande slemhinna, orsaka inflammation och främja tumörväxt. Toxinet, känt som B. fragilis toxin eller BFT, har varit under utredning i åratal. I en banbrytande studie från 2009 publicerad i Nature Medicine visade Sears och kollegor att toxinet kunde främja tjocktarmstumörer, vilket hjälpte till att etablera sambandet mellan toxinproducerande tarmbakterier, kronisk inflammation och kolorektalcancer.

Tidigare experiment avslöjade att BFT skadar ett protein som kallas E-cadherin, vilket hjälper till att hålla angränsande celler samman och upprätthålla tjocktarmens skyddande barriär. När E-cadherin bryts sönder försvagas barriären, vilket potentiellt kan tillåta skadliga ämnen och bakterier att störa omgivande vävnad. Men en kritisk fråga kvarstod: även om BFT kunde bryta ner E-cadherin, verkade toxinet inte fästa direkt vid det. Forskare misstänkte att en annan molekyl hjälpte toxinet att nå sitt mål, men upprepade försök att identifiera den hade misslyckats. Sätt på den dramatiska musiken.

För att lösa mysteriet vände sig forskarna till CRISPR, gentekniktekniken som låter forskare selektivt stänga av gener och undersöka vad de gör. Maxwell White, en M.D./Ph.D.-kandidat i Sears laboratorium, ledde en genomomfattande CRISPR-screening i samarbete med Matthew Waldors laboratorium vid Harvard Medical School. Teamet stängde systematiskt av gener i tjocktarmens epitelceller – cellerna som klär tjocktarmen – för att avgöra vilka som var nödvändiga för att toxinet skulle fästa och orsaka skada.

En gen stack ut dramatiskt. Den producerar claudin-4, ett protein som hjälper angränsande celler att bilda täta fogar – tätningarna som begränsar ämnens rörelse mellan celler och hjälper till att upprätthålla tarmbarriären. När forskarna stängde av genen ansvarig för claudin-4 kunde BFT inte längre binda till tarmcellerna. Utan den initiala fästningen kunde toxinet inte attackera E-cadherin. Upptäckten avslöjade att clau