В течение десятилетий ученые в целом рассматривали иммунную систему мозга как своего рода закрытое сообщество, отдельное от основных защитных сил организма. В мозге есть свои специализированные иммунные клетки и гематоэнцефалический барьер, который не пускает нежелательных посетителей, подобно вышибале в эксклюзивном клубе. Но новое исследование Стэнфорда бросает вызов этой картине, обнаружив, что большое количество иммунных клеток из других частей тела проникают в человеческий мозг по мере старения. Это открытие может изменить наше понимание старения мозга и потенциально открыть новые пути для лечения неврологических заболеваний. Работа, частично поддержанная Инициативой Найта по устойчивости мозга в Институте нейронаук Ву Цай, была опубликована в журнале Nature.

«Мы обычно думаем о мозге как о закрытой системе», — сказала Джулия Белк, постдокторант по патологии в Медицинской школе Стэнфорда и первый автор исследования. «Что мы обнаружили, так это то, что на самом деле множество иммунных клеток проникают в человеческий мозг во время старения». Междисциплинарный опыт Белк — она начинала с компьютерных наук и прошла обучение по программе преддокторской подготовки по химии/биологии в Sarafan ChEM-H — привел к сотрудничеству с Сиддхартхой Джайсвалом, доцентом патологии и старшим автором, который ранее показал, что определенные клоны иммунных клеток из мутировавших стволовых клеток крови связаны с более низким риском болезни Альцгеймера. Это подняло возможность того, что эти необычные клетки могут взаимодействовать с мозгом, и дальнейшие исследования показали, что они действительно могут проникать в него. Затем команда задала более крупный вопрос: могут ли иммунные клетки из крови регулярно проникать в мозг людей по мере их старения?

«В отличие от большинства иммунных клеток, которые постоянно пополняются стволовыми клетками крови из костного мозга, считалось, что иммунные клетки мозга обновляются сами на протяжении всей жизни без вклада извне мозга», — сказал Джайсвал. «Наше первое исследование показало, что это может быть не всегда так».

В течение многих лет многие исследователи считали, что специализированные иммунные клетки мозга, известные как микроглия, формируются при рождении и остаются самоподдерживающейся популяцией. Но Белк и ее коллеги рассмотрели возможность того, что внешние иммунные клетки могут проникать в мозг не только у людей с редкими мутациями — возможно, это обычная особенность старения человека. Идея о том, что иммунные клетки крови могут играть роль в болезни Альцгеймера, была и необычной, и спорной, поэтому в 2022 году Джайсвал и его коллеги обратились за поддержкой в Инициативу Найта по устойчивости мозга, которая финансирует исследования, направленные на переосмысление того, как мы изучаем устойчивость мозга и нейродегенеративные заболевания.

При поддержке инновационной премии Knight Initiative команда, включая со-старшего автора Ховарда Чанга, профессора исследования рака Вирджинии и Д. К. Людвига, поставила цель определить, действительно ли иммунные клетки крови могут пополнять микроглию в мозге. Они изучили ткани человеческого мозга из Центра быстрого вскрытия Стэнфорда (под руководством соавтора Джоди Хупер) и Проекта секвенирования болезни Альцгеймера Вашингтонского университета, который предоставил как образцы крови, так и посмертные ткани мозга людей с болезнью Альцгеймера и без нее. Это позволило им напрямую сравнить иммунные клетки из кровотока с клетками в тканях мозга.

Задача заключалась в отслеживании происхождения иммунных клеток в мозге. Поскольку иммунные клетки непрерывно делятся, ученые использовали общие мутации в качестве биологических маркеров происхождения, подобно сервису по определению происхождения для потребителей. Случайные мутации накапливаются в стволовых клетках крови по мере старения, и иммунные клетки, произведенные этими стволовыми клетками, наследуют те же мутации. Если две группы иммунных клеток несут совпадающие мутации, они, вероятно, имеют общее происхождение. Используя методы, разработанные в ходе их исследования 2023 года, Белк и ее коллеги сравнили парные образцы крови и мозга и обнаружили, что генетические сигнатуры совпадают, что показывает, что иммунные клетки из организма проникли в мозг, причем этот процесс происходит