I decennier har forskare i allmänhet betraktat hjärnans immunsystem som ett slutet samhälle, skilt från kroppens huvudsakliga försvar. Hjärnan har sina egna specialiserade immunceller och en blod-hjärnbarriär som håller oönskade besökare ute, ungefär som en dörrvakt på en exklusiv klubb. Men ny forskning från Stanford utmanar den bilden och finner att stora mängder immunceller från andra delar av kroppen tar sig in i den mänskliga hjärnan när människor åldras. Upptäckten kan omforma vår förståelse av hjärnans åldrande och potentiellt öppna nya vägar för att behandla neurologiska sjukdomar. Arbetet, som delvis stöds av Knight Initiative for Brain Resilience vid Wu Tsai Neurosciences Institute, publicerades i tidskriften Nature.

”Vi brukar tänka på hjärnan som ett slutet system”, säger Julia Belk, postdoktor i patologi vid Stanford Medicine och första författare till studien. ”Vad vi fann är att faktiskt många immunceller kommer in i den mänskliga hjärnan under åldrandet.” Belks tvärvetenskapliga bakgrund – hon började i datavetenskap och utbildades genom Sarafan ChEM-H:s Chemistry/Biology Interface Predoctoral Training Program – ledde till ett samarbete med Siddhartha Jaiswal, docent i patologi och senior författare, som tidigare hade visat att vissa kloner av immunceller från muterade blodstamceller var associerade med en lägre risk för Alzheimers. Det väckte möjligheten att dessa ovanliga celler kan interagera med hjärnan, och ytterligare forskning antydde att de faktiskt kunde komma in i den. Teamet ställde sedan en större fråga: Kan immunceller från blodet rutinmässigt komma in i hjärnorna hos människor när de åldras?

”Till skillnad från de flesta immunceller, som kontinuerligt förnyas av blodstamceller från benmärgen, antogs immunceller i hjärnan förnya sig själva under hela livet utan bidrag utifrån hjärnan”, säger Jaiswal. ”Vår första studie visade att detta inte alltid är fallet.”

Under många år trodde många forskare att hjärnans specialiserade immunceller, kända som mikroglia, etablerades vid födseln och förblev en självförsörjande population. Men Belk och kollegor övervägde möjligheten att externa immunceller kunde komma in i hjärnan hos fler människor än bara de med sällsynta mutationer – kanske är det en vanlig del av mänskligt åldrande. Idén att blodbaserade immunceller kunde spela en roll i Alzheimers var både ovanlig och kontroversiell, så 2022 sökte Jaiswal och kollegor stöd från Knight Initiative for Brain Resilience, som finansierar forskning som syftar till att tänka om hur vi studerar hjärnans motståndskraft och neurodegenerativa sjukdomar.

Med stöd från ett Knight Initiative Innovation Award satte teamet – inklusive med-senior författare Howard Chang, Virginia och D. K. Ludwig Professor i cancerforskning – igång för att avgöra om blodimmunceller verkligen kunde återfylla mikroglia i hjärnan. De studerade mänsklig hjärnvävnad från Stanford Rapid Autopsy Center (lett av med-författare Jody Hooper) och University of Washingtons Alzheimer's Disease Sequencing Project, som tillhandahöll både blod och post-mortem hjärnvävnad från personer med och utan Alzheimers. Detta gjorde det möjligt för dem att direkt jämföra immunceller från blodomloppet med de i hjärnvävnaden.

Utmaningen var att spåra ursprunget till immunceller i hjärnan. Eftersom immunceller delar sig kontinuerligt använde forskarna delade mutationer som biologiska markörer för härkomst, ungefär som en kommersiell släktforskningstjänst. Slumpmässiga mutationer ackumuleras i blodstamceller när människor åldras, och immunceller som produceras av dessa stamceller ärver samma mutationer. Om två grupper av immunceller bär på matchande mutationer, delar de troligen samma ursprung. Med hjälp av tekniker som utvecklats under deras 2023-forskning jämförde Belk och kollegor parade blod- och hjärnprover och fann att de genetiska signaturerna matchade, vilket visar att immunceller från kroppen hade kommit in i hjärnan, med processen som sker en