Przez dziesięciolecia naukowcy postrzegali układ odpornościowy mózgu jako swego rodzaju zamkniętą społeczność, oddzieloną od głównych sił obronnych organizmu. Mózg ma własne wyspecjalizowane komórki odpornościowe i barierę krew-mózg, która trzyma nieproszonych gości z daleka, niczym bramkarz w ekskluzywnym klubie. Jednak nowe badania ze Stanford podważają ten obraz, odkrywając, że duże liczby komórek odpornościowych z innych części ciała wnikają do ludzkiego mózgu wraz z wiekiem. Odkrycie to może zmienić nasze rozumienie starzenia się mózgu i potencjalnie otworzyć nowe ścieżki leczenia chorób neurologicznych. Praca, częściowo finansowana przez Knight Initiative for Brain Resilience w Wu Tsai Neurosciences Institute, została opublikowana w czasopiśmie Nature.

„Zwykle myślimy o mózgu jako o zamkniętym systemie” – powiedziała Julia Belk, doktorantka w dziedzinie patologii na Stanford Medicine i pierwsza autorka badania. „Odkryliśmy, że w rzeczywistości wiele komórek odpornościowych wnika do ludzkiego mózgu podczas starzenia”. Interdyscyplinarne zaplecze Belk – zaczynała od informatyki i szkoliła się w ramach Sarafan ChEM-H's Chemistry/Biology Interface Predoctoral Training Program – doprowadziło do współpracy z Siddharthą Jaiswalem, profesorem patologii i starszym autorem, który wcześniej wykazał, że niektóre klony komórek odpornościowych z zmutowanych krwiotwórczych komórek macierzystych są związane z niższym ryzykiem choroby Alzheimera. To nasunęło możliwość, że te nietypowe komórki mogą oddziaływać z mózgiem, a dalsze badania sugerowały, że mogą faktycznie do niego wnikać. Zespół zadał następnie większe pytanie: Czy komórki odpornościowe z krwi mogą rutynowo wnikać do mózgów ludzi wraz z wiekiem?

„W przeciwieństwie do większości komórek odpornościowych, które są stale uzupełniane przez krwiotwórcze komórki macierzyste ze szpiku kostnego, komórki odpornościowe w mózgu były uważane za samoodnawiające się przez całe życie bez udziału z zewnątrz mózgu” – powiedział Jaiswal. „Nasze pierwsze badanie wykazało, że nie zawsze tak musi być”.

Przez lata wielu badaczy wierzyło, że wyspecjalizowane komórki odpornościowe mózgu, znane jako mikroglej, powstają przy urodzeniu i pozostają samowystarczalną populacją. Ale Belk i współpracownicy rozważyli możliwość, że zewnętrzne komórki odpornościowe mogą wnikać do mózgu u większej liczby osób niż tylko u tych z rzadkimi mutacjami – może to być regularna cecha starzenia się człowieka. Pomysł, że komórki odpornościowe pochodzące z krwi mogą odgrywać rolę w chorobie Alzheimera, był zarówno nietypowy, jak i kontrowersyjny, więc w 2022 roku Jaiswal i współpracownicy zwrócili się o wsparcie do Knight Initiative for Brain Resilience, która finansuje badania mające na celu przemyślenie, jak badamy odporność mózgu i choroby neurodegeneracyjne.

Dzięki wsparciu Knight Initiative Innovation Award zespół – w tym współstarszy autor Howard Chang, profesor badań nad rakiem Virginia i D. K. Ludwig – postanowił ustalić, czy komórki odpornościowe z krwi rzeczywiście mogą uzupełniać mikroglej w mózgu. Badali ludzką tkankę mózgową z Stanford Rapid Autopsy Center (kierowanego przez współautorkę Jody Hooper) oraz z University of Washington's Alzheimer's Disease Sequencing Project, który dostarczył zarówno krew, jak i pośmiertną tkankę mózgową od osób z chorobą Alzheimera i bez niej. Pozwoliło im to bezpośrednio porównać komórki odpornościowe z krwiobiegu z tymi w tkance mózgowej.

Wyzwaniem było prześledzenie pochodzenia komórek odpornościowych w mózgu. Ponieważ komórki odpornościowe dzielą się nieustannie, naukowcy wykorzystali wspólne mutacje jako biologiczne markery pochodzenia, podobnie jak komercyjne usługi testowania pochodzenia. Losowe mutacje gromadzą się w krwiotwórczych komórkach macierzystych wraz z wiekiem, a komórki odpornościowe wytwarzane przez te komórki macierzyste dziedziczą te same mutacje. Jeśli dwie grupy komórek odpornościowych mają pasujące mutacje, prawdopodobnie mają wspólne pochodzenie. Korzystając z technik opracowanych podczas badań w 2023 roku, Belk i współpracownicy porównali sparowane próbki krwi i mózgu i odkryli, że sygnatury genetyczne się zgadzają, co pokazuje, że komórki odpornościowe z organizmu wniknęły do mózgu, a proces ten zachodzi