Pendant des décennies, les scientifiques ont généralement considéré le système immunitaire du cerveau comme une sorte de communauté fermée, séparée des principales défenses du corps. Le cerveau possède ses propres cellules immunitaires spécialisées et une barrière hémato-encéphalique qui tient à distance les visiteurs indésirables, un peu comme un videur à l'entrée d'un club exclusif. Mais une nouvelle recherche de Stanford remet en question cette image, découvrant qu'un grand nombre de cellules immunitaires provenant d'autres parties du corps pénètrent dans le cerveau humain à mesure que les gens vieillissent. Cette découverte pourrait remodeler notre compréhension du vieillissement cérébral et potentiellement ouvrir de nouvelles voies pour traiter les maladies neurologiques. Les travaux, soutenus en partie par la Knight Initiative for Brain Resilience au Wu Tsai Neurosciences Institute, ont été publiés dans la revue Nature.
« Nous considérons généralement le cerveau comme un système fermé », a déclaré Julia Belk, chercheuse postdoctorale en pathologie à Stanford Medicine et première auteure de l'étude. « Ce que nous avons découvert, c'est qu'en réalité, beaucoup de cellules immunitaires pénètrent dans le cerveau humain pendant le vieillissement. » Le parcours interdisciplinaire de Belk – elle a commencé en informatique et s'est formée via le programme de formation prédoctorale en interface chimie/biologie de Sarafan ChEM-H – a conduit à une collaboration avec Siddhartha Jaiswal, professeur associé de pathologie et auteur principal, qui avait précédemment montré que certains clones de cellules immunitaires issues de cellules souches sanguines mutées étaient associés à un risque plus faible de maladie d'Alzheimer. Cela a soulevé la possibilité que ces cellules inhabituelles puissent interagir avec le cerveau, et des recherches supplémentaires ont suggéré qu'elles pourraient effectivement y pénétrer. L'équipe s'est alors posé une question plus vaste : les cellules immunitaires du sang pourraient-elles entrer régulièrement dans le cerveau des personnes à mesure qu'elles vieillissent ?
« Contrairement à la plupart des cellules immunitaires, qui sont continuellement renouvelées par les cellules souches sanguines de la moelle osseuse, on supposait que les cellules immunitaires du cerveau se renouvelaient tout au long de la vie sans apport extérieur au cerveau », a déclaré Jaiswal. « Notre première étude a montré que cela n'est pas toujours le cas. »
Pendant des années, de nombreux chercheurs ont cru que les cellules immunitaires spécialisées du cerveau, appelées microglies, étaient établies à la naissance et restaient une population autonome. Mais Belk et ses collègues ont envisagé la possibilité que des cellules immunitaires extérieures puissent entrer dans le cerveau chez plus de personnes que celles présentant des mutations rares – peut-être est-ce une caractéristique régulière du vieillissement humain. L'idée que des cellules immunitaires sanguines puissent jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer était à la fois inhabituelle et controversée, alors en 2022, Jaiswal et ses collègues ont cherché le soutien de la Knight Initiative for Brain Resilience, qui finance des recherches visant à repenser la manière dont nous étudions la résilience cérébrale et les maladies neurodégénératives.
Avec le soutien d'une subvention d'innovation de la Knight Initiative, l'équipe – comprenant le co-auteur principal Howard Chang, professeur de recherche sur le cancer Virginia et D. K. Ludwig – a entrepris de déterminer si les cellules immunitaires sanguines pouvaient réellement reconstituer les microglies dans le cerveau. Ils ont étudié des tissus cérébraux humains provenant du Stanford Rapid Autopsy Center (dirigé par la co-auteure Jody Hooper) et du projet de séquençage de la maladie d'Alzheimer de l'Université de Washington, qui a fourni à la fois du sang et des tissus cérébraux post-mortem de personnes avec et sans maladie d'Alzheimer. Cela leur a permis de comparer directement les cellules immunitaires du sang avec celles du tissu cérébral.
Le défi était de retracer l'origine des cellules immunitaires dans le cerveau. Parce que les cellules immunitaires se divisent continuellement, les scientifiques ont utilisé des mutations partagées comme marqueurs biologiques d'ascendance, un peu comme un service de test d'ascendance pour les consommateurs. Des mutations aléatoires s'accumulent dans les cellules souches sanguines à mesure que les gens vieillissent, et les cellules immunitaires produites par ces cellules souches héritent des mêmes mutations. Si deux groupes de cellules immunitaires portent des mutations correspondantes, ils partagent probablement la même origine. En utilisant des techniques développées lors de leur recherche de 2023, Belk et ses collègues ont comparé des échantillons appariés de sang et de cerveau et ont constaté que les signatures génétiques correspondaient, montrant que des cellules immunitaires du corps étaient entrées dans le cerveau, le processus se produisant à un