Decennialang hebben wetenschappers het immuunsysteem van de hersenen over het algemeen beschouwd als een soort beveiligde gemeenschap, gescheiden van de belangrijkste afweer van het lichaam. De hersenen hebben hun eigen gespecialiseerde immuuncellen en een bloed-hersenbarrière die ongewenste bezoekers buitenhoudt, net als een uitsmijter bij een exclusieve club. Maar nieuw onderzoek van Stanford daagt dat beeld uit: grote aantallen immuuncellen van elders in het lichaam dringen het menselijk brein binnen naarmate mensen ouder worden. De ontdekking zou ons begrip van hersenveroudering kunnen hervormen en mogelijk nieuwe wegen openen voor de behandeling van neurologische ziekten. Het werk, mede ondersteund door het Knight Initiative for Brain Resilience aan het Wu Tsai Neurosciences Institute, werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature.

"We denken meestal aan de hersenen als een gesloten systeem," zei Julia Belk, postdoctoraal onderzoeker in pathologie aan Stanford Medicine en eerste auteur van de studie. "Wat we ontdekten is dat er eigenlijk veel immuuncellen het menselijk brein binnendringen tijdens veroudering." Belk's interdisciplinaire achtergrond - ze begon in de computerwetenschappen en trainde via Sarafan ChEM-H's Chemistry/Biology Interface Predoctoral Training Program - leidde tot een samenwerking met Siddhartha Jaiswal, universitair hoofddocent pathologie en senior auteur, die eerder had aangetoond dat bepaalde klonen van immuuncellen van gemuteerde bloedstamcellen geassocieerd waren met een lager risico op Alzheimer. Dat riep de mogelijkheid op dat deze ongebruikelijke cellen met de hersenen zouden kunnen interageren, en verder onderzoek suggereerde dat ze er zelfs in konden. Het team stelde toen een grotere vraag: zouden immuuncellen uit het bloed routinematig de hersenen van mensen binnendringen naarmate ze ouder worden?

"In tegenstelling tot de meeste immuuncellen, die continu worden aangevuld door bloedstamcellen uit het beenmerg, werd aangenomen dat immuuncellen in de hersenen zichzelf gedurende de levensduur vernieuwen zonder bijdrage van buiten de hersenen," zei Jaiswal. "Onze eerste studie toonde aan dat dit niet altijd het geval hoeft te zijn."

Jarenlang geloofden veel onderzoekers dat de gespecialiseerde immuuncellen van de hersenen, bekend als microglia, bij de geboorte werden gevestigd en een zelfvoorzienende populatie bleven. Maar Belk en collega's overwogen de mogelijkheid dat externe immuuncellen de hersenen konden binnendringen bij meer mensen dan alleen degenen met zeldzame mutaties - misschien is het een regelmatig kenmerk van menselijke veroudering. Het idee dat immuuncellen uit het bloed een rol zouden kunnen spelen bij Alzheimer was zowel ongebruikelijk als controversieel, dus in 2022 zochten Jaiswal en collega's steun van het Knight Initiative for Brain Resilience, dat onderzoek financiert dat bedoeld is om te herdenken hoe we hersenresistentie en neurodegeneratieve ziekten bestuderen.

Met steun van een Knight Initiative Innovation Award stelde het team - waaronder co-senior auteur Howard Chang, de Virginia en D. K. Ludwig Professor of Cancer Research - zich ten doel te bepalen of bloedimmuuncellen echt microglia in de hersenen konden aanvullen. Ze bestudeerden menselijk hersenweefsel van het Stanford Rapid Autopsy Center (geleid door co-auteur Jody Hooper) en het Alzheimer's Disease Sequencing Project van de University of Washington, dat zowel bloed als post-mortem hersenweefsel leverde van mensen met en zonder Alzheimer. Dit stelde hen in staat om immuuncellen uit de bloedbaan direct te vergelijken met die in hersenweefsel.

De uitdaging was het traceren van de oorsprong van immuuncellen in de hersenen. Omdat immuuncellen continu delen, gebruikten de wetenschappers gedeelde mutaties als biologische markers van afkomst, net als een consumenten-afstammingsdienst. Willekeurige mutaties stapelen zich op in bloedstamcellen naarmate mensen ouder worden, en immuuncellen die door die stamcellen worden geproduceerd, erven dezelfde mutaties. Als twee groepen immuuncellen overeenkomende mutaties dragen, delen ze waarschijnlijk dezelfde oorsprong. Met behulp van technieken die tijdens hun onderzoek in 2023 zijn ontwikkeld, vergeleken Belk en collega's gepaarde bloed- en hersenmonsters en vonden dat de genetische handtekeningen overeenkwamen, wat aantoont dat immuuncellen uit het lichaam de hersenen waren binnengedrongen, waarbij het proces plaatsvond