几十年来，科学家们普遍将大脑的免疫系统视为一个封闭社区，与身体的主要防御系统分开。大脑有自己的特化免疫细胞和血脑屏障，阻止不速之客进入，就像高档俱乐部的门卫一样。但斯坦福大学的新研究正在挑战这一图景，发现随着人们年龄增长，大量来自身体其他部位的免疫细胞进入人脑。这一发现可能重塑我们对大脑衰老的理解，并可能为治疗神经系统疾病开辟新途径。这项研究部分由吴蔡神经科学研究所的奈特大脑韧性计划资助，发表在《自然》杂志上。

“我们通常认为大脑是一个封闭系统，”斯坦福医学院病理学博士后研究员、该研究的第一作者朱莉娅·贝尔克说。“我们发现的是，实际上许多免疫细胞在衰老过程中进入人脑。”贝尔克的跨学科背景——她最初学习计算机科学，并通过Sarafan ChEM-H的化学/生物学界面博士前培训项目接受培训——促成了与资深作者、病理学副教授西达塔·杰斯瓦尔的合作，后者此前曾表明，来自突变血干细胞的某些免疫细胞克隆与阿尔茨海默病风险降低有关。这提出了这些异常细胞可能与大脑相互作用的可能性，进一步研究表明它们实际上可以进入大脑。团队随后提出了一个更大的问题：血液中的免疫细胞是否可能随着年龄增长而常规进入人脑？

“与大多数由骨髓中的血干细胞不断补充的免疫细胞不同，大脑中的免疫细胞被认为在整个生命周期中自我更新，而不需要大脑外部的贡献，”杰斯瓦尔说。“我们的第一项研究表明，情况可能并非总是如此。”

多年来，许多研究人员认为，大脑特化的免疫细胞（称为小胶质细胞）在出生时建立，并保持自我维持的群体。但贝尔克和同事们考虑了外部免疫细胞可能进入大脑的可能性，不仅仅是那些具有罕见突变的人——也许这是人类衰老的常规特征。血液免疫细胞可能在阿尔茨海默病中发挥作用的观点既不同寻常又具有争议，因此在2022年，杰斯瓦尔和同事们寻求奈特大脑韧性计划的支持，该计划资助旨在重新思考我们如何研究大脑韧性和神经退行性疾病的研究。

在奈特计划创新奖的支持下，团队——包括共同资深作者、弗吉尼亚和D.K.路德维希癌症研究教授霍华德·张——着手确定血液免疫细胞是否真的能补充大脑中的小胶质细胞。他们研究了来自斯坦福快速尸检中心（由共同作者乔迪·胡珀领导）和华盛顿大学阿尔茨海默病测序项目的人脑组织，后者提供了患有和不患有阿尔茨海默病的人的血液和死后脑组织。这使他们能够直接比较血液中的免疫细胞与脑组织中的免疫细胞。

挑战在于追踪大脑中免疫细胞的起源。由于免疫细胞不断分裂，科学家们使用共享突变作为祖先的生物标记，就像消费者祖先测试服务一样。随机突变在人们衰老过程中在血干细胞中积累，由这些干细胞产生的免疫细胞继承相同的突变。如果两组免疫细胞携带匹配的突变，它们可能共享相同的起源。利用他们在2023年研究期间开发的技术，贝尔克和同事们比较了配对的血液和脑样本，发现遗传特征匹配，表明来自身体的免疫细胞已进入大脑，这一过程在……