Jahrzehntelang haben Wissenschaftler das Immunsystem des Gehirns im Allgemeinen als eine Art bewachte Gemeinschaft betrachtet, getrennt von den Hauptverteidigungslinien des Körpers. Das Gehirn hat seine eigenen spezialisierten Immunzellen und eine Blut-Hirn-Schranke, die unerwünschte Besucher fernhält, ähnlich wie ein Türsteher in einem exklusiven Club. Doch neue Forschungsergebnisse von Stanford stellen dieses Bild in Frage: Sie zeigen, dass große Mengen an Immunzellen aus dem Rest des Körpers in das menschliche Gehirn eindringen, wenn Menschen altern. Die Entdeckung könnte unser Verständnis der Gehirnalterung neu formen und möglicherweise neue Wege zur Behandlung neurologischer Erkrankungen eröffnen. Die Arbeit, die teilweise von der Knight Initiative for Brain Resilience am Wu Tsai Neurosciences Institute unterstützt wurde, wurde in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.
„Wir denken normalerweise, dass das Gehirn ein geschlossenes System ist“, sagte Julia Belk, Postdoktorandin in Pathologie an der Stanford Medicine und Erstautorin der Studie. „Was wir herausgefunden haben, ist, dass tatsächlich viele Immunzellen während des Alterns in das menschliche Gehirn eindringen.“ Belks interdisziplinärer Hintergrund – sie begann in Informatik und wurde durch das Chemistry/Biology Interface Predoctoral Training Program von Sarafan ChEM-H ausgebildet – führte zu einer Zusammenarbeit mit Siddhartha Jaiswal, außerordentlicher Professor für Pathologie und leitender Autor, der zuvor gezeigt hatte, dass bestimmte Klone von Immunzellen aus mutierten Blutstammzellen mit einem geringeren Alzheimer-Risiko verbunden waren. Das ließ die Möglichkeit aufkommen, dass diese ungewöhnlichen Zellen mit dem Gehirn interagieren könnten, und weitere Forschung deutete darauf hin, dass sie tatsächlich in das Gehirn eindringen könnten. Das Team stellte dann eine größere Frage: Könnten Immunzellen aus dem Blut routinemäßig in die Gehirne von Menschen eindringen, wenn sie altern?
„Im Gegensatz zu den meisten Immunzellen, die kontinuierlich durch Blutstammzellen aus dem Knochenmark ersetzt werden, wurde angenommen, dass sich Immunzellen im Gehirn während der gesamten Lebensspanne selbst erneuern, ohne Beitrag von außerhalb des Gehirns“, sagte Jaiswal. „Unsere erste Studie zeigte, dass dies nicht immer der Fall sein könnte.“
Jahrelang glaubten viele Forscher, dass die spezialisierten Immunzellen des Gehirns, bekannt als Mikroglia, bei der Geburt etabliert werden und eine sich selbst erhaltende Population bleiben. Aber Belk und Kollegen zogen die Möglichkeit in Betracht, dass äußere Immunzellen in das Gehirn eindringen könnten, nicht nur bei Menschen mit seltenen Mutationen – vielleicht ist es ein regelmäßiges Merkmal des menschlichen Alterns. Die Idee, dass Immunzellen aus dem Blut eine Rolle bei Alzheimer spielen könnten, war sowohl ungewöhnlich als auch umstritten, also suchten Jaiswal und Kollegen 2022 Unterstützung von der Knight Initiative for Brain Resilience, die Forschung finanziert, die darauf abzielt, unser Verständnis von Gehirnresilienz und neurodegenerativen Erkrankungen zu überdenken.
Mit Unterstützung eines Knight Initiative Innovation Award machte sich das Team – einschließlich des Co-Senior-Autors Howard Chang, Virginia and D. K. Ludwig Professor für Krebsforschung – daran zu bestimmen, ob Blutimmunzellen tatsächlich Mikroglia im Gehirn wieder auffüllen könnten. Sie untersuchten menschliches Gehirngewebe vom Stanford Rapid Autopsy Center (geleitet von Co-Autorin Jody Hooper) und vom Alzheimer's Disease Sequencing Project der University of Washington, das sowohl Blut als auch postmortales Gehirngewebe von Menschen mit und ohne Alzheimer bereitstellte. Dies ermöglichte es ihnen, Immunzellen aus dem Blutkreislauf direkt mit denen im Gehirngewebe zu vergleichen.
Die Herausforderung bestand darin, die Herkunft der Immunzellen im Gehirn zu verfolgen. Da sich Immunzellen kontinuierlich teilen, verwendeten die Wissenschaftler gemeinsame Mutationen als biologische Marker der Abstammung, ähnlich wie ein kommerzieller Abstammungstest. Zufällige Mutationen akkumulieren in Blutstammzellen, wenn Menschen altern, und Immunzellen, die von diesen Stammzellen produziert werden, erben dieselben Mutationen. Wenn zwei Gruppen von Immunzellen übereinstimmende Mutationen tragen, teilen sie wahrscheinlich denselben Ursprung. Unter Verwendung von Techniken, die während ihrer Forschung im Jahr 2023 entwickelt wurden, verglichen Belk und Kollegen gepaarte Blut- und Gehirnproben und fanden heraus, dass die genetischen Signaturen übereinstimmten, was zeigte, dass Immunzellen aus dem Körper in das Gehirn eingedrungen waren, wobei der Prozess in einem