Durante décadas, los científicos han considerado generalmente el sistema inmunológico del cerebro como una especie de comunidad cerrada, separada de las defensas principales del cuerpo. El cerebro tiene sus propias células inmunes especializadas y una barrera hematoencefálica que mantiene fuera a los visitantes no deseados, muy parecido a un portero en un club exclusivo. Pero una nueva investigación de Stanford está desafiando esa imagen, al encontrar que un gran número de células inmunes de otras partes del cuerpo entran al cerebro humano a medida que envejecemos. El descubrimiento podría remodelar nuestra comprensión del envejecimiento cerebral y potencialmente abrir nuevas vías para tratar enfermedades neurológicas. El trabajo, apoyado en parte por la Iniciativa Knight para la Resiliencia Cerebral en el Instituto de Neurociencias Wu Tsai, fue publicado en la revista Nature.

"Normalmente pensamos en el cerebro como un sistema cerrado", dijo Julia Belk, becaria postdoctoral en patología en Stanford Medicine y primera autora del estudio. "Lo que encontramos es que en realidad muchas células inmunes entran al cerebro humano durante el envejecimiento". El trasfondo interdisciplinario de Belk - comenzó en ciencias de la computación y se formó a través del Programa de Entrenamiento Predoctoral en la Interfaz Química/Biología de Sarafan ChEM-H - llevó a una colaboración con Siddhartha Jaiswal, profesor asociado de patología y autor principal, quien previamente había demostrado que ciertos clones de células inmunes de células madre sanguíneas mutadas estaban asociados con un menor riesgo de Alzheimer. Eso planteó la posibilidad de que estas células inusuales pudieran interactuar con el cerebro, y una investigación adicional sugirió que podrían realmente entrar en él. El equipo entonces se hizo una pregunta más amplia: ¿Podrían las células inmunes de la sangre entrar rutinariamente en los cerebros de las personas a medida que envejecen?

"A diferencia de la mayoría de las células inmunes, que son continuamente reabastecidas por células madre sanguíneas de la médula ósea, se presumía que las células inmunes en el cerebro se renovaban a lo largo de la vida sin contribución externa", dijo Jaiswal. "Nuestro primer estudio mostró que esto podría no ser siempre el caso".

Durante años, muchos investigadores creyeron que las células inmunes especializadas del cerebro, conocidas como microglía, se establecían al nacer y permanecían como una población autosuficiente. Pero Belk y sus colegas consideraron la posibilidad de que células inmunes externas pudieran entrar al cerebro en más personas que solo aquellas con mutaciones raras - tal vez es una característica regular del envejecimiento humano. La idea de que las células inmunes de la sangre pudieran desempeñar un papel en el Alzheimer era tanto inusual como controvertida, así que en 2022, Jaiswal y sus colegas buscaron apoyo de la Iniciativa Knight para la Resiliencia Cerebral, que financia investigaciones destinadas a repensar cómo estudiamos la resiliencia cerebral y las enfermedades neurodegenerativas.

Con el apoyo de un Premio a la Innovación de la Iniciativa Knight, el equipo - incluyendo al coautor principal Howard Chang, Profesor de Investigación del Cáncer Virginia y D. K. Ludwig - se propuso determinar si las células inmunes de la sangre realmente podían reabastecer la microglía en el cerebro. Estudiaron tejido cerebral humano del Centro de Autopsia Rápida de Stanford (dirigido por la coautora Jody Hooper) y del Proyecto de Secuenciación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad de Washington, que proporcionó tanto sangre como tejido cerebral post-mortem de personas con y sin Alzheimer. Esto les permitió comparar directamente las células inmunes del torrente sanguíneo con las del tejido cerebral.

El desafío era rastrear los orígenes de las células inmunes en el cerebro. Debido a que las células inmunes se dividen continuamente, los científicos utilizaron mutaciones compartidas como marcadores biológicos de ascendencia, muy parecido a un servicio de pruebas de ascendencia para consumidores. Las mutaciones aleatorias se acumulan en las células madre sanguíneas a medida que las personas envejecen, y las células inmunes producidas por esas células madre heredan las mismas mutaciones. Si dos grupos de células inmunes portan mutaciones coincidentes, es probable que compartan el mismo origen. Usando técnicas desarrolladas durante su investigación de 2023, Belk y sus colegas compararon muestras pareadas de sangre y cerebro y encontraron que las firmas genéticas coincidían, mostrando que las células inmunes del cuerpo habían entrado al cerebro, con el proceso ocurriendo a