Per decenni, gli scienziati hanno generalmente considerato il sistema immunitario del cervello come una sorta di comunità recintata, separata dalle difese principali del corpo. Il cervello ha le sue cellule immunitarie specializzate e una barriera emato-encefalica che tiene fuori i visitatori indesiderati, proprio come un buttafuori in un club esclusivo. Ma una nuova ricerca di Stanford sta sfidando questa immagine, scoprendo che un gran numero di cellule immunitarie provenienti da altre parti del corpo entrano nel cervello umano con l'avanzare dell'età. La scoperta potrebbe rimodellare la nostra comprensione dell'invecchiamento cerebrale e potenzialmente aprire nuove strade per il trattamento delle malattie neurologiche. Il lavoro, sostenuto in parte dalla Knight Initiative for Brain Resilience presso il Wu Tsai Neurosciences Institute, è stato pubblicato sulla rivista Nature.

"Di solito pensiamo al cervello come a un sistema chiuso," ha detto Julia Belk, studiosa postdottorato in patologia alla Stanford Medicine e prima autrice dello studio. "Quello che abbiamo scoperto è che in realtà molte cellule immunitarie entrano nel cervello umano durante l'invecchiamento." Il background interdisciplinare di Belk - ha iniziato in informatica e si è formata attraverso il Sarafan ChEM-H's Chemistry/Biology Interface Predoctoral Training Program - ha portato a una collaborazione con Siddhartha Jaiswal, professore associato di patologia e autore senior, che aveva precedentemente dimostrato che alcuni cloni di cellule immunitarie derivate da cellule staminali del sangue mutate erano associati a un minor rischio di Alzheimer. Ciò ha sollevato la possibilità che queste cellule insolite potessero interagire con il cervello, e ulteriori ricerche hanno suggerito che potrebbero effettivamente entrarvi. Il team si è poi posto una domanda più grande: le cellule immunitarie del sangue potrebbero entrare regolarmente nel cervello delle persone con l'avanzare dell'età?

"A differenza della maggior parte delle cellule immunitarie, che vengono continuamente rifornite dalle cellule staminali del sangue del midollo osseo, si presumeva che le cellule immunitarie del cervello si rinnovassero per tutta la vita senza contributi dall'esterno del cervello," ha detto Jaiswal. "Il nostro primo studio ha mostrato che questo potrebbe non essere sempre il caso."

Per anni, molti ricercatori credevano che le cellule immunitarie specializzate del cervello, note come microglia, fossero stabilite alla nascita e rimanessero una popolazione autosufficiente. Ma Belk e colleghi hanno considerato la possibilità che cellule immunitarie esterne potessero entrare nel cervello in più persone di quelle con mutazioni rare - forse è una caratteristica regolare dell'invecchiamento umano. L'idea che le cellule immunitarie del sangue potessero svolgere un ruolo nell'Alzheimer era sia insolita che controversa, quindi nel 2022, Jaiswal e colleghi hanno cercato il sostegno della Knight Initiative for Brain Resilience, che finanzia ricerche volte a ripensare come studiamo la resilienza cerebrale e le malattie neurodegenerative.

Con il sostegno di un Knight Initiative Innovation Award, il team - incluso il co-autore senior Howard Chang, Virginia and D. K. Ludwig Professor of Cancer Research - si è messo a determinare se le cellule immunitarie del sangue potessero davvero rifornire la microglia nel cervello. Hanno studiato tessuto cerebrale umano dal Stanford Rapid Autopsy Center (guidato dalla co-autrice Jody Hooper) e dall'University of Washington's Alzheimer's Disease Sequencing Project, che ha fornito sia sangue che tessuto cerebrale post-mortem di persone con e senza Alzheimer. Questo ha permesso loro di confrontare direttamente le cellule immunitarie del flusso sanguigno con quelle del tessuto cerebrale.

La sfida era rintracciare le origini delle cellule immunitarie nel cervello. Poiché le cellule immunitarie si dividono continuamente, gli scienziati hanno usato mutazioni condivise come marcatori biologici di ascendenza, proprio come un servizio di test di ascendenza per consumatori. Mutazioni casuali si accumulano nelle cellule staminali del sangue con l'avanzare dell'età, e le cellule immunitarie prodotte da quelle cellule staminali ereditano le stesse mutazioni. Se due gruppi di cellule immunitarie portano mutazioni corrispondenti, probabilmente condividono la stessa origine. Utilizzando tecniche sviluppate durante la loro ricerca del 2023, Belk e colleghi hanno confrontato campioni di sangue e cervello accoppiati e hanno trovato che le firme genetiche corrispondevano, mostrando che le cellule immunitarie del corpo erano entrate nel cervello, con il processo che si verificava a