Por décadas, os cientistas geralmente viram o sistema imunológico do cérebro como uma espécie de comunidade fechada, separada das defesas principais do corpo. O cérebro tem suas próprias células imunes especializadas e uma barreira hematoencefálica que mantém visitantes indesejados fora, como um segurança de um clube exclusivo. Mas uma nova pesquisa de Stanford está desafiando essa imagem, descobrindo que um grande número de células imunes de outras partes do corpo entra no cérebro humano à medida que as pessoas envelhecem. A descoberta pode remodelar nossa compreensão do envelhecimento cerebral e potencialmente abrir novos caminhos para tratar doenças neurológicas. O trabalho, apoiado em parte pela Knight Initiative for Brain Resilience no Wu Tsai Neurosciences Institute, foi publicado na revista Nature.

"Costumamos pensar no cérebro como um sistema fechado", disse Julia Belk, bolsista de pós-doutorado em patologia na Stanford Medicine e primeira autora do estudo. "O que descobrimos é que, na verdade, muitas células imunes entram no cérebro humano durante o envelhecimento." O histórico interdisciplinar de Belk - ela começou em ciência da computação e treinou através do Programa de Treinamento Pré-Doutoral em Interface Química/Biologia do Sarafan ChEM-H - levou a uma colaboração com Siddhartha Jaiswal, professor associado de patologia e autor sênior, que havia mostrado anteriormente que certos clones de células imunes de células-tronco sanguíneas mutadas estavam associados a um menor risco de Alzheimer. Isso levantou a possibilidade de que essas células incomuns pudessem interagir com o cérebro, e pesquisas adicionais sugeriram que elas poderiam realmente entrar nele. A equipe então fez uma pergunta maior: as células imunes do sangue poderiam rotineiramente entrar nos cérebros das pessoas à medida que envelhecem?

"Ao contrário da maioria das células imunes, que são continuamente reabastecidas por células-tronco sanguíneas da medula óssea, as células imunes no cérebro foram presumidas como se renovando ao longo da vida sem contribuição de fora do cérebro", disse Jaiswal. "Nosso primeiro estudo mostrou que isso pode nem sempre ser o caso."

Por anos, muitos pesquisadores acreditaram que as células imunes especializadas do cérebro, conhecidas como microglia, eram estabelecidas no nascimento e permaneciam uma população autossustentável. Mas Belk e colegas consideraram a possibilidade de que células imunes externas pudessem entrar no cérebro em mais pessoas do que apenas aquelas com mutações raras - talvez seja uma característica regular do envelhecimento humano. A ideia de que células imunes do sangue pudessem desempenhar um papel no Alzheimer era incomum e controversa, então em 2022, Jaiswal e colegas buscaram apoio da Knight Initiative for Brain Resilience, que financia pesquisas destinadas a repensar como estudamos a resiliência cerebral e doenças neurodegenerativas.

Com o apoio de um Prêmio de Inovação da Knight Initiative, a equipe - incluindo o co-autor sênior Howard Chang, Professor de Pesquisa de Câncer Virginia e D. K. Ludwig - se propôs a determinar se as células imunes do sangue realmente poderiam reabastecer a microglia no cérebro. Eles estudaram tecido cerebral humano do Stanford Rapid Autopsy Center (liderado pela co-autora Jody Hooper) e do Projeto de Sequenciamento da Doença de Alzheimer da Universidade de Washington, que forneceu tanto sangue quanto tecido cerebral pós-morte de pessoas com e sem Alzheimer. Isso permitiu que eles comparassem diretamente as células imunes da corrente sanguínea com aquelas no tecido cerebral.

O desafio era rastrear as origens das células imunes no cérebro. Como as células imunes se dividem continuamente, os cientistas usaram mutações compartilhadas como marcadores biológicos de ancestralidade, como um serviço de teste de ancestralidade para consumidores. Mutações aleatórias se acumulam nas células-tronco sanguíneas à medida que as pessoas envelhecem, e as células imunes produzidas por essas células-tronco herdam as mesmas mutações. Se dois grupos de células imunes carregam mutações correspondentes, eles provavelmente compartilham a mesma origem. Usando técnicas desenvolvidas durante sua pesquisa de 2023, Belk e colegas compararam amostras pareadas de sangue e cérebro e encontraram que as assinaturas genéticas correspondiam, mostrando que as células imunes do corpo haviam entrado no cérebro, com o processo ocorrendo a