何十年もの間、科学者たちは一般的に脳の免疫システムを一種のゲートコミュニティ、つまり体の主要な防御から分離されたものと見なしてきた。脳には独自の特殊な免疫細胞と、排他的なクラブの用心棒のように、望まない訪問者を締め出す血液脳関門がある。しかし、スタンフォードの新しい研究はそのイメージに挑戦し、加齢に伴って体の他の部分からの多数の免疫細胞が人間の脳に入ることを発見した。この発見は、脳の老化に対する私たちの理解を再形成し、神経疾患の治療への新たな道を開く可能性がある。この研究は、Wu Tsai神経科学研究所のKnight Initiative for Brain Resilienceの支援を受け、Nature誌に掲載された。

「私たちは通常、脳を閉鎖系と考えています」と、スタンフォード医学部の病理学の博士研究員で、この研究の筆頭著者であるJulia Belk氏は述べた。「私たちが見つけたのは、実際には多くの免疫細胞が老化の間に人間の脳に入るということです」。Belk氏の学際的なバックグラウンド（彼女はコンピューターサイエンスから始め、Sarafan ChEM-Hの化学/生物学インターフェース博士課程トレーニングプログラムを通じて訓練を受けた）は、以前に変異した血液幹細胞からの免疫細胞の特定のクローンがアルツハイマー病のリスク低下と関連していることを示していた病理学の准教授で上席著者のSiddhartha Jaiswal氏とのコラボレーションにつながった。それは、これらの異常な細胞が脳と相互作用する可能性を提起し、さらなる研究はそれらが実際に脳に入る可能性を示唆した。チームはその後、より大きな質問を投げかけた：血液からの免疫細胞は、加齢に伴って人々の脳に日常的に入ることができるのか？

「骨髄の血液幹細胞によって絶えず補充されるほとんどの免疫細胞とは異なり、脳内の免疫細胞は、脳外からの寄与なしに生涯を通じて自己更新すると推定されていました」とJaiswal氏は述べた。「私たちの最初の研究は、これが常に当てはまるとは限らないことを示しました」。

何年もの間、多くの研究者は、脳の特殊な免疫細胞であるミクログリアが出生時に確立され、自己持続的な集団のままであると信じていた。しかし、Belk氏と同僚たちは、まれな突然変異を持つ人々だけでなく、より多くの人々の脳に外部の免疫細胞が入る可能性を考慮した。おそらくそれは人間の老化の定期的な特徴である。血液ベースの免疫細胞がアルツハイマー病に役割を果たす可能性があるという考えは、珍しく物議を醸すものだったので、2022年にJaiswal氏と同僚たちは、脳のレジリエンスと神経変性疾患の研究方法を再考することを目的とした研究に資金を提供するKnight Initiative for Brain Resilienceからの支援を求めた。

Knight Initiative Innovation Awardの支援を受けて、チーム（共同上席著者であるHoward Chang氏（Virginia and D. K. Ludwig Professor of Cancer Research）を含む）は、血液免疫細胞が本当に脳内のミクログリアを補充できるかどうかを判断するために着手した。彼らは、スタンフォード迅速剖検センター（共同著者Jody Hooper氏が率いる）とワシントン大学のアルツハイマー病シーケンシングプロジェクトからの人間の脳組織を研究した。これにより、血液中の免疫細胞と脳組織中の免疫細胞を直接比較することができた。

課題は、脳内の免疫細胞の起源を追跡することだった。免疫細胞は絶えず分裂するため、科学者たちは共有変異を祖先の生物学的マーカーとして使用した。まるで消費者向け祖先検査サービスのように。ランダムな変異は加齢とともに血液幹細胞に蓄積し、それらの幹細胞によって生成された免疫細胞は同じ変異を受け継ぐ。2つの免疫細胞グループが一致する変異を持っている場合、それらは同じ起源を共有している可能性が高い。2023年の研究で開発された技術を使用して、Belk氏と同僚たちはペアの血液と脳のサンプルを比較し、遺伝的シグネチャが一致することを発見し、体からの免疫細胞が脳に入ったことを示した。このプロセスは、