15年以上もの間、研究者たちは一般的な腸内細菌の毒素がどのようにして大腸細胞に侵入するのか頭を悩ませてきた。今回、ジョンズ・ホプキンス大学を中心とする複数の研究チームがこの謎を解明した。その答えは分子デコイ——そう、科学的ブレイクスルーと言えば、古典的なおとり作戦に限る。

『Nature』に掲載された研究によると、Bacteroides fragilisが産生する毒素BFTは、まず宿主タンパク質であるclaudin-4に結合しなければ大腸を破壊できない。これにより、毒素が標的であるE-カドヘリンにアクセスし、それを切断して慢性炎症と腫瘍増殖を引き起こす仕組みが明らかになった。「これまで何度も受容体の特定を試みてきたので、これはエキサイティングな瞬間です」と、ジョンズ・ホプキンス大学のブルームバーグ・キンメルがん免疫療法教授で上席著者のシンシア・シアーズ医学博士は語る。

M.D./Ph.D.候補のマクスウェル・ホワイトを含むチームは、ゲノムワイドCRISPRスクリーニングを用いてclaudin-4が鍵であることを発見した。これを除去するとBFTは結合できなくなった。これは驚きだった。なぜなら、ほとんどの科学者はシグナル伝達タンパク質を予想していたからだ。「アッセイを機能させるのに時間がかかりました」とホワイトは言う。「しかし、一度成功すると、claudin-4は明らかで圧倒的なトップヒットでした。」

確認のため、研究者らはバルセロナの構造生物学者と協力し、BFTとclaudin-4が緊密な1対1の複合体を形成することを示した。次にマウスモデルで、可溶型のclaudin-4を作成し、これがデコイとして機能し、毒素を捕捉して大腸損傷を防ぐことを実証した。「このアプローチは、低分子や他の生物学的製剤で反復できるでしょう」とホワイトは付け加えた。

残る課題の一つ：AlphaFoldのようなAIモデリングツールでは、相互作用の構造を完全には解明できなかった。つまり、プレイヤーはわかっても、正確なダンスの動きは謎のまま。それでも、この発見は下痢、大腸がん、血流感染症に対する新たな治療法への扉を開く——毒素が回避策を見つけなければの話だが。