Durante más de 15 años, los investigadores se han rascado la cabeza preguntándose cómo una toxina de una bacteria intestinal común logra invadir las células del colon. Ahora, un equipo multiinstitucional liderado por Johns Hopkins ha resuelto el caso, y la respuesta implica un señuelo molecular, porque nada dice 'avance científico' como un buen y viejo truco de engaño.

El estudio, publicado en Nature, revela que la toxina BFT, producida por Bacteroides fragilis, primero debe engancharse a una proteína huésped llamada claudina-4 antes de comenzar a destrozar el colon. Esto explica cómo la toxina accede a su objetivo, la E-cadherina, que luego corta para causar inflamación crónica y crecimiento tumoral. 'Hemos hecho varios intentos a lo largo del tiempo para identificar el receptor, así que este es un momento emocionante', dijo la autora principal Cynthia Sears, M.D., profesora Bloomberg~Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer en Johns Hopkins.

El equipo, que incluía al candidato a M.D./Ph.D. Maxwell White, utilizó un cribado CRISPR de todo el genoma para descubrir que la claudina-4 era la clave: cuando se eliminaba, la BFT no podía adherirse. Eso fue una sorpresa, ya que la mayoría de los científicos esperaban una proteína de señalización, no una estructural. 'Tomó un tiempo lograr que el ensayo funcionara', dijo White, 'pero una vez que lo hicimos, la claudina-4 fue un resultado claro y rotundo'.

Para confirmar, los investigadores colaboraron con biólogos estructurales en Barcelona y demostraron que la BFT y la claudina-4 forman un complejo estrecho uno a uno. Luego, en modelos de ratón, crearon una versión soluble de claudina-4 que actuó como señuelo, interceptando con éxito la toxina y previniendo el daño al colon. 'Este enfoque podría iterarse con moléculas pequeñas u otros productos biológicos', agregó White.

Un desafío persistente: las herramientas de modelado de IA como AlphaFold no pudieron resolver completamente la estructura de interacción. Así que aunque conocemos a los actores, los movimientos precisos de baile siguen siendo un misterio. Aun así, el descubrimiento abre puertas a nuevas terapias contra la diarrea, el cáncer colorrectal y las infecciones del torrente sanguíneo, asumiendo que la toxina no encuentre una solución alternativa.