I mer än 15 år har forskare klurat på hur ett toxin från en vanlig tarmbakterie lyckas ta sig in i tjocktarmsceller. Nu har ett team från flera institutioner, lett av Johns Hopkins, knäckt fallet, och svaret involverar ett molekylärt lockbete – för inget säger 'vetenskapligt genombrott' som en gammal hederlig lurendrejeri.

Studien, publicerad i Nature, avslöjar att toxinet BFT, som produceras av Bacteroides fragilis, först måste fästa på ett värdprotein som kallas claudin-4 innan det kan börja härja i tjocktarmen. Detta förklarar hur toxinet får tillgång till sitt mål, E-cadherin, som det sedan klipper av för att orsaka kronisk inflammation och tumörtillväxt. 'Vi har gjort flera försök över tid att identifiera receptorn, så detta är ett spännande ögonblick', säger seniorförfattaren Cynthia Sears, Bloomberg~Kimmel-professor i cancerimmunterapi vid Johns Hopkins.

Teamet, som inkluderade M.D./Ph.D.-kandidaten Maxwell White, använde en genomomfattande CRISPR-screen för att finna att claudin-4 var nyckeln – när den togs bort kunde BFT inte fästa. Det var en överraskning, eftersom de flesta forskare förväntade sig en signalprotein, inte ett strukturellt. 'Det tog ett tag att få analysen att fungera', sa White, 'men när vi väl gjorde det var claudin-4 en tydlig, rungande toppträff.'

För att bekräfta samarbetade forskarna med strukturbiologer i Barcelona och visade att BFT och claudin-4 bildar ett tätt en-till-en-komplex. Sedan, i musmodeller, skapade de en löslig version av claudin-4 som fungerade som ett lockbete, framgångsrikt avlyssnade toxinet och förhindrade tjocktarrmsskada. 'Detta tillvägagångssätt skulle kunna itereras med små molekyler eller andra biologiska läkemedel', tillade White.

En kvarstående utmaning: AI-modelleringsverktyg som AlphaFold kunde inte helt lösa interaktionsstrukturen. Så även om vi känner till spelarna, förblir de exakta dansstegen ett mysterium. Ändå öppnar upptäckten dörrar för nya terapier mot diarré, tjocktarmscancer och blodströmsinfektioner – förutsatt att toxinet inte hittar en kringgående väg.