Pendant plus de 15 ans, les chercheurs se sont gratté la tête pour comprendre comment une toxine d'une bactérie intestinale courante parvient à envahir les cellules du côlon. Aujourd'hui, une équipe multi-institutionnelle dirigée par Johns Hopkins a résolu l'affaire, et la réponse implique un leurre moléculaire – parce que rien ne dit « percée scientifique » comme un bon vieux tour de passe-passe.

L'étude, publiée dans Nature, révèle que la toxine BFT, produite par Bacteroides fragilis, doit d'abord s'accrocher à une protéine hôte appelée claudine-4 avant de pouvoir commencer à ravager le côlon. Cela explique comment la toxine accède à sa cible, l'E-cadhérine, qu'elle coupe ensuite pour provoquer une inflammation chronique et la croissance tumorale. « Nous avons fait plusieurs tentatives au fil du temps pour identifier le récepteur, c'est donc un moment excitant », a déclaré l'auteur principal Cynthia Sears, M.D., professeure Bloomberg~Kimmel d'immunothérapie du cancer à Johns Hopkins.

L'équipe, qui comprenait le candidat M.D./Ph.D. Maxwell White, a utilisé un criblage CRISPR à l'échelle du génome pour découvrir que la claudine-4 était la clé – lorsqu'elle était retirée, la BFT ne pouvait pas s'attacher. Ce fut une surprise, car la plupart des scientifiques s'attendaient à une protéine de signalisation, pas à une protéine structurelle. « Il a fallu un certain temps pour faire fonctionner le test », a déclaré White, « mais une fois que nous l'avons fait, la claudine-4 était un résultat clair et retentissant en tête de liste. »

Pour confirmer, les chercheurs ont collaboré avec des biologistes structuraux à Barcelone et ont montré que la BFT et la claudine-4 forment un complexe étroit un-à-un. Ensuite, dans des modèles de souris, ils ont créé une version soluble de la claudine-4 qui a agi comme un leurre, interceptant avec succès la toxine et empêchant les dommages au côlon. « Cette approche pourrait être itérée avec de petites molécules ou d'autres produits biologiques », a ajouté White.

Un défi persistant : les outils de modélisation IA comme AlphaFold n'ont pas pu résoudre entièrement la structure d'interaction. Ainsi, bien que nous connaissions les acteurs, les mouvements de danse précis restent un mystère. Néanmoins, la découverte ouvre la voie à de nouvelles thérapies contre la diarrhée, le cancer colorectal et les infections sanguines – en supposant que la toxine ne trouve pas de solution de contournement.