Meer dan 15 jaar lang hebben onderzoekers zich het hoofd gebroken over hoe een toxine van een veelvoorkomende darmbacterie darmcellen binnendringt. Nu heeft een team van meerdere instituten, onder leiding van Johns Hopkins, de zaak opgelost, en het antwoord omvat een moleculaire lokvogel – want niets zegt 'wetenschappelijke doorbraak' als een ouderwetse afleidingsmanoeuvre.

De studie, gepubliceerd in Nature, onthult dat het toxine BFT, geproduceerd door Bacteroides fragilis, eerst moet aanhaken bij een gastheereiwit genaamd claudine-4 voordat het de dikke darm kan gaan verwoesten. Dit verklaart hoe het toxine toegang krijgt tot zijn doelwit, E-cadherine, dat het vervolgens knipt om chronische ontsteking en tumorgroei te veroorzaken. 'We hebben in de loop der tijd verschillende pogingen gedaan om de receptor te identificeren, dus dit is een spannend moment,' zei senior auteur Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Hoogleraar Kankerimmunotherapie aan Johns Hopkins.

Het team, waaronder M.D./Ph.D.-kandidaat Maxwell White, gebruikte een genoombrede CRISPR-screening om te ontdekken dat claudine-4 de sleutel was – toen het werd verwijderd, kon BFT niet hechten. Dat was een verrassing, aangezien de meeste wetenschappers een signaaleiwit verwachtten, geen structureel eiwit. 'Het duurde even voordat de test werkte,' zei White, 'maar toen dat eenmaal het geval was, was claudine-4 een duidelijke, overweldigende top-hit.'

Om dit te bevestigen, werkten de onderzoekers samen met structurele biologen in Barcelona en toonden aan dat BFT en claudine-4 een strak een-op-een complex vormen. Vervolgens creëerden ze in muismodellen een oplosbare versie van claudine-4 die als lokvogel fungeerde, met succes het toxine onderschepte en darmschade voorkwam. 'Deze aanpak kan worden herhaald met kleine moleculen of andere biologische middelen,' voegde White toe.

Een blijvende uitdaging: AI-modelleringstools zoals AlphaFold konden de interactiestructuur niet volledig oplossen. Dus hoewel we de spelers kennen, blijven de precieze danspassen een mysterie. Toch opent de ontdekking deuren voor nieuwe therapieën tegen diarree, colorectale kanker en bloedbaaninfecties – ervan uitgaande dat het toxine geen omweg vindt.