Per più di 15 anni, i ricercatori si sono grattati la testa su come una tossina di un comune batterio intestinale riesca a invadere le cellule del colon. Ora, un team multi-istituzionale guidato dalla Johns Hopkins ha risolto il caso, e la risposta coinvolge un'esca molecolare - perché niente dice 'scoperta scientifica' come un buon vecchio trucco del cambio di bersaglio.

Lo studio, pubblicato su Nature, rivela che la tossina BFT, prodotta da Bacteroides fragilis, deve prima agganciarsi a una proteina ospite chiamata claudina-4 prima di poter iniziare a devastare il colon. Questo spiega come la tossina ottenga accesso al suo bersaglio, l'E-caderina, che poi taglia per causare infiammazione cronica e crescita tumorale. 'Abbiamo fatto diversi tentativi nel tempo per identificare il recettore, quindi questo è un momento emozionante', ha detto l'autrice senior Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professor di Immunoterapia del Cancro alla Johns Hopkins.

Il team, che includeva il candidato M.D./Ph.D. Maxwell White, ha utilizzato uno screening CRISPR su tutto il genoma per scoprire che la claudina-4 era la chiave - quando veniva rimossa, la BFT non poteva attaccarsi. È stata una sorpresa, poiché la maggior parte degli scienziati si aspettava una proteina di segnalazione, non una strutturale. 'Ci è voluto un po' per far funzionare il saggio', ha detto White, 'ma una volta fatto, la claudina-4 è stata un chiaro e fragoroso primo risultato.'

Per confermare, i ricercatori hanno collaborato con biologi strutturali a Barcellona e hanno mostrato che BFT e claudina-4 formano un complesso stretto uno a uno. Quindi, in modelli murini, hanno creato una versione solubile della claudina-4 che agiva come esca, intercettando con successo la tossina e prevenendo danni al colon. 'Questo approccio potrebbe essere iterato con piccole molecole o altri biologici', ha aggiunto White.

Una sfida persistente: gli strumenti di modellazione AI come AlphaFold non sono riusciti a risolvere completamente la struttura dell'interazione. Quindi, mentre conosciamo i giocatori, i movimenti precisi rimangono un mistero. Tuttavia, la scoperta apre le porte a nuove terapie contro diarrea, cancro colorettale e infezioni del flusso sanguigno - sempre che la tossina non trovi un'alternativa.