과학자들, 15년 만에 장내 세균이 대장암을 유발하는 메커니즘을 밝혀내다 — 물론, 미끼 작전이다

15년 넘게 연구자들은 흔한 장내 세균의 독소가 어떻게 대장 세포를 침범하는지 머리를 싸매 왔다. 이제 존스홉킨스가 이끄는 다기관 팀이 그 비밀을 풀어냈고, 그 답은 분자적 미끼와 관련이 있다. 과학적 돌파구라면 역시 고전적인 속임수만 한 게 없다.

네이처에 발표된 이 연구는 Bacteroides fragilis가 생성하는 독소 BFT가 먼저 숙주 단백질인 클라우딘-4에 달라붙어야 대장을 망가뜨리기 시작한다는 사실을 밝혀냈다. 이는 독소가 표적인 E-카드헤린에 접근해 이를 절단함으로써 만성 염증과 종양 성장을 유도하는 방식을 설명한다. "수용체를 찾기 위해 여러 번 시도했었는데, 이번이 정말 흥미로운 순간입니다"라고 존스홉킨스의 블룸버그~키멜 암 면역치료 교수이자 수석 저자인 신시아 시어스 박사가 말했다.

M.D./Ph.D. 후보생인 맥스웰 화이트가 포함된 팀은 게놈 전체 CRISPR 스크리닝을 통해 클라우딘-4가 핵심임을 발견했다. 클라우딘-4가 제거되면 BFT가 부착할 수 없었다. 이는 대부분의 과학자들이 신호 전달 단백질을 예상했지 구조 단백질을 예상하지 못했기 때문에 놀라운 결과였다. "분석법이 작동하게 하는 데 시간이 좀 걸렸지만, 일단 성공하자 클라우딘-4는 명확하고 압도적인 최고 히트였습니다"라고 화이트가 말했다.

확인을 위해 연구자들은 바르셀로나의 구조 생물학자들과 협력하여 BFT와 클라우딘-4가 긴밀한 1:1 복합체를 형성함을 보여주었다. 그런 다음 마우스 모델에서 클라우딘-4의 가용성 버전을 만들어 미끼 역할을 하게 했고, 성공적으로 독소를 가로채 대장 손상을 예방했다. "이 접근법은 소분자나 다른 생물학적 제제로 반복 개선될 수 있습니다"라고 화이트가 덧붙였다.

한 가지 남은 과제: AlphaFold와 같은 AI 모델링 도구는 상호작용 구조를 완전히 해결하지 못했다. 그래서 우리는 주요 인물들을 알지만 정확한 춤 동작은 여전히 미스터리다. 그럼에도 이 발견은 설사, 대장암, 혈류 감염에 대한 새로운 치료법의 문을 열어준다 — 독소가 우회로를 찾지 않는다면 말이다.