Seit mehr als 15 Jahren kratzen sich Forscher am Kopf, wie ein Toxin eines häufigen Darmbakteriums in Dickdarmzellen eindringen kann. Jetzt hat ein multidisziplinäres Team unter der Leitung von Johns Hopkins den Fall geknackt, und die Antwort beinhaltet ein molekulares Täuschungsmanöver – denn nichts sagt 'wissenschaftlicher Durchbruch' wie ein altmodischer Köder-und-Wechsel.

Die in Nature veröffentlichte Studie zeigt, dass das von Bacteroides fragilis produzierte Toxin BFT zunächst an ein Wirtsprotein namens Claudin-4 andocken muss, bevor es den Dickdarm verwüsten kann. Dies erklärt, wie das Toxin Zugang zu seinem Ziel, E-Cadherin, erhält, das es dann zerschneidet, um chronische Entzündungen und Tumorwachstum zu verursachen. 'Wir haben im Laufe der Zeit mehrere Versuche unternommen, den Rezeptor zu identifizieren, also ist dies ein aufregender Moment', sagte die leitende Autorin Cynthia Sears, M.D., Bloomberg~Kimmel Professorin für Krebsimmuntherapie an der Johns Hopkins.

Das Team, zu dem auch M.D./Ph.D.-Kandidat Maxwell White gehörte, verwendete einen genomweiten CRISPR-Screen, um herauszufinden, dass Claudin-4 der Schlüssel war – wenn es entfernt wurde, konnte BFT nicht andocken. Das war eine Überraschung, da die meisten Wissenschaftler ein Signalprotein erwartet hatten, kein Strukturprotein. 'Es dauerte eine Weile, bis der Assay funktionierte', sagte White, 'aber als er es tat, war Claudin-4 ein klarer, überwältigender Spitzenkandidat.'

Zur Bestätigung arbeiteten die Forscher mit Strukturbiologen in Barcelona zusammen und zeigten, dass BFT und Claudin-4 einen festen Eins-zu-Eins-Komplex bilden. Dann erstellten sie in Mausmodellen eine lösliche Version von Claudin-4, die als Köder fungierte, das Toxin erfolgreich abfing und Dickdarmschäden verhinderte. 'Dieser Ansatz könnte mit kleinen Molekülen oder anderen Biologika weiterentwickelt werden', fügte White hinzu.

Eine verbleibende Herausforderung: KI-Modellierungswerkzeuge wie AlphaFold konnten die Interaktionsstruktur nicht vollständig auflösen. Während wir also die Spieler kennen, bleiben die genauen Tanzschritte ein Rätsel. Dennoch eröffnet die Entdeckung Türen für neue Therapien gegen Durchfall, Dickdarmkrebs und Blutbahninfektionen – vorausgesetzt, das Toxin findet keinen Workaround.