15年多来，研究人员一直挠头不解：一种常见肠道细菌产生的毒素究竟如何侵入结肠细胞？如今，由约翰·霍普金斯大学领导的多机构团队终于破案，答案涉及一个分子诱饵——毕竟，还有什么比老掉牙的调包计更能体现“科学突破”呢？

这项发表在《自然》杂志上的研究揭示，脆弱拟杆菌产生的毒素BFT必须先抓住宿主蛋白claudin-4，才能开始破坏结肠。这解释了毒素如何接近其目标E-钙黏蛋白，进而切割它导致慢性炎症和肿瘤生长。“我们多次尝试识别受体，所以这一刻令人激动，”资深作者、约翰·霍普金斯大学彭博~金梅尔癌症免疫治疗教授Cynthia Sears医学博士说。

包括医学/博士候选人Maxwell White在内的团队使用全基因组CRISPR筛选发现claudin-4是关键——当它被移除时，BFT无法附着。这令人惊讶，因为大多数科学家预期的是信号蛋白，而非结构蛋白。“我们花了一段时间才让检测方法奏效，”White说，“但一旦成功，claudin-4就成了清晰响亮的头号目标。”

为确认结果，研究人员与巴塞罗那的结构生物学家合作，显示BFT和claudin-4形成紧密的一对一复合物。随后，在小鼠模型中，他们制造了可溶性claudin-4作为诱饵，成功拦截毒素并防止结肠损伤。“这种方法可以通过小分子或其他生物制剂迭代改进，”White补充道。

一个挥之不去的挑战：像AlphaFold这样的AI建模工具无法完全解析相互作用结构。所以，虽然我们知道了参与者，但精确的舞蹈动作仍是谜。尽管如此，这一发现为治疗腹泻、结直肠癌和血流感染的新疗法打开了大门——前提是毒素找不到变通办法。