タンパク質は、野心的な折り紙プロジェクトと同様、機能するためには正しい形に折り畳まれなければならない。しかし、前糖尿病が本格的な糖尿病へと進行するにつれ、その繊細なプロセスは脱線し、折り畳みを誤った欠陥タンパク質が細胞内に蓄積し、インスリンを作る膵臓細胞にストレスを与える。

サンフォード・バーナム・プレビーズ医学研究所とミシガン大学の研究者らは、2026年6月1日付の『米国科学アカデミー紀要』に発表した論文で、インスリン産生細胞がどのようにタンパク質の折り畳みを調整しているか、そしてシステムが狂ったときに何が起こるかを初めて解明した。結論：タンパク質を折り畳む細胞機構を強化することで、貴重なベータ細胞を損傷から守れる可能性がある。

膵臓のベータ細胞は血糖値を監視し、血糖値が急上昇すると、追加のインスリンを大量に生産して正常に戻す。しかし糖尿病が進行すると、ベータ細胞はまるでラッシュ時の注文に追われる料理人のように苦戦し始める。これまでの研究では、この低下がプロインスリン（最終的にインスリンとなるタンパク質）の折り畳み異常と関連していることが示されていた。科学者たちは、糖尿病の際に折り畳みを誤ったプロインスリンが蓄積し、ベータ細胞にストレスを与えることを知っていたが、他のどのタンパク質が関与しているかは不明だった。

「プロインスリンの折り畳み異常を防ぐシステムは、シャペロンタンパク質である結合免疫グロブリンタンパク質（BiP）と多数のコシャペロンに依存していることは分かっていました」と、上席著者でサンフォード・バーナム・プレビーズの教授であるランダル・J・カウフマン博士は述べる。「私たちの目標は、これらのパートナーがどのようにプロインスリンの折り畳みを調整し、折り畳み異常のゴミを処理するかを見極めることでした。なぜなら、それがインスリン産生細胞を生かし続けるために不可欠だからです。」

BiPの相互作用を研究するため、チームはベータ細胞のBiPに3xFLAGタグ（検出と単離を容易にする分子ビーコン）を付けた遺伝子改変マウスを作製した。その結果、BiPのコシャペロンの一つであるp58IPKが重要な役割を果たしていることが示された。研究者らが細胞株からp58IPKを除去すると、折り畳みを誤ったプロインスリンが蓄積した。p58IPKを持たないように遺伝子操作されたマウスは、プロインスリンとインスリンの産生量が減少した。しかし、p58IPKを回復させると、細胞はプロインスリンの折り畳みと輸送が改善され、折り畳み異常のコピーが減少した。ただし、これはBiPも存在する場合に限られた。

BiPだけをp58IPKなしで増やしても？効果はわずか。両方が正常レベルなら？はるかに良い。「まるでダブルスの試合に一人で挑むテニスプレーヤーのように、BiPだけではうまくいきません」と、筆頭著者でカウフマン研究室のスタッフサイエンティストであるインスク・ジャン博士は述べる。この研究では、プロインスリンの折り畳み、輸送、および折り畳み異常の管理に関与する追加のパートナータンパク質も特定され、それらの役割を特定するにはさらなる研究が必要である。

現在の糖尿病治療薬のほとんどはタンパク質の折り畳み問題を解決せず、単に組織がブドウ糖を吸収するのを助けるか、さらにインスリンを絞り出すだけだ。ベータ細胞を保護するためにプロインスリンの折り畳みを改善することを目的とした既存の治療法はない。「BiPの協調活動に影響を与える方法を学べれば、インスリン産生細胞への損傷を予防または軽減する有望な早期治療戦略を見つけられるかもしれません」とカウフマンは述べる。

この研究は、米国国立衛生研究所、国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所、国立がん研究所、およびBreakthrough T1Dの支援を受けた。