Proteine sind wie ehrgeizige Origami-Projekte – sie müssen in die richtige Form gefaltet werden, um zu funktionieren. Aber wenn sich Prädiabetes zu einem ausgewachsenen Diabetes entwickelt, gerät dieser heikle Prozess aus den Fugen, und falsch gefaltete, defekte Proteine türmen sich in den Zellen auf und stressen die insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse.
Forscher des Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute und der University of Michigan haben nun in den Proceedings of the National Academy of Sciences vom 1. Juni 2026 aufgezeigt, wie insulinproduzierende Zellen die Proteinfaltung koordinieren – und was passiert, wenn das System verrücktspielt. Die Erkenntnis: Die Stärkung der zellulären Maschinerie, die Proteine faltet, könnte diese kostbaren Betazellen vor Schäden schützen.
Betazellen in der Bauchspeicheldrüse überwachen den Blutzucker und produzieren bei einem Anstieg zusätzliches Insulin, um die Werte wieder zu normalisieren. Aber mit fortschreitendem Diabetes beginnen die Betazellen zu kämpfen, wie ein Koch im Schnellrestaurant während des Abendandrangs. Frühere Forschungen hatten diesen Niedergang bereits mit der Fehlfaltung von Proinsulin in Verbindung gebracht, dem Protein, aus dem schließlich Insulin wird. Wissenschaftler wussten, dass sich während einer Diabetes falsch gefaltetes Proinsulin ansammelt und die Betazellen stresst, aber sie waren sich nicht sicher, welche anderen Proteine daran beteiligt waren.
„Wir wussten, dass das System zur Verhinderung der Fehlfaltung von Proinsulin von einem Chaperonprotein namens Binding Immunoglobulin Protein (BiP) und einer Reihe von Cochaperonen abhängt“, sagte Randal J. Kaufman, PhD, leitender Autor und Professor am Sanford Burnham Prebys. „Unser Ziel war es herauszufinden, wie diese Partner die Proinsulin-Faltung koordinieren und falsch gefaltete Proteine aufräumen – denn das ist entscheidend, um die insulinproduzierenden Zellen am Leben zu erhalten.“
Um die Interaktionen von BiP zu untersuchen, veränderten die Forscher Mäuse genetisch so, dass BiP in ihren Betazellen einen 3xFLAG-Tag trug – eine molekulare Markierung, die den Nachweis und die Isolierung erleichterte. Die Ergebnisse deuteten auf eine Schlüsselrolle für p58IPK hin, eines der Cochaperone von BiP. Als die Forscher p58IPK aus Zelllinien entfernten, häufte sich falsch gefaltetes Proinsulin an. Mäuse, die ohne p58IPK gezüchtet wurden, produzierten weniger Proinsulin und Insulin. Aber wenn das Team p58IPK wiederherstellte, wurden die Zellen besser darin, Proinsulin zu falten und zu transportieren, wodurch die Anzahl falsch gefalteter Kopien reduziert wurde – allerdings nur, wenn auch BiP vorhanden war.
BiP allein ohne p58IPK zu erhöhen? Bescheidene Erfolge. Normale Mengen von beiden? Viel besser. „Wie ein einzelner Tennisspieler, der ein Doppel spielen will, kann BiP es nicht allein schaffen“, sagte Insook Jang, PhD, Hauptautorin und wissenschaftliche Mitarbeiterin im Kaufman-Labor. Die Studie identifizierte auch weitere Partnerproteine, die an der Faltung, dem Transport und der Beseitigung von falsch gefaltetem Proinsulin beteiligt sind, wobei weitere Forschung nötig ist, um ihre Rollen zu bestimmen.
Die meisten aktuellen Diabetesmedikamente beheben keine Proteinfaltungsprobleme; sie helfen dem Gewebe lediglich, Glukose aufzunehmen oder mehr Insulin auszupressen. Keine existierende Therapie zielt darauf ab, die Proinsulin-Faltung zu verbessern, um Betazellen zu erhalten. „Wenn wir lernen, die koordinierte Aktivität von BiP zu beeinflussen, könnten wir eine vielversprechende frühe Behandlungsstrategie finden, um Schäden an insulinproduzierenden Zellen zu verhindern oder zu reduzieren“, sagte Kaufman.
Die Studie wurde unterstützt von den National Institutes of Health, dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, dem National Cancer Institute und Breakthrough T1D.